ANEXO B
(NORMATIVO)
REQUISITOS PARA EL REGISTRO DE
INGREDIENTE ACTIVO GRADO TÉCNICO
CON EVAUACIÓN DE DATA COMPLETA
A) LEGAJO DE INFORMACION
ADMINISTRATIVA
1. Presentar debidamente completo el formulario de solicitud
de registro de Ingrediente Activo (Anexo A), en cada uno de sus apartados.
2. Comprobante de pago del arancel vigente.
3. Hoja de seguridad del ingrediente activo grado técnico,
debe contener los requisitos estandarizados internacionalmente utilizando como
modelo los lineamientos del "Sistema Globalmente Armonizado de
clasificación y etiquetado de productos químicos (GHS, por sus siglas en
inglés) de las Naciones Unidas".
4. Etiqueta: Se debe presentar la etiqueta únicamente si el
IAGT se va importar al país. La información presente en la etiqueta debe
concordar con lo indicado en el expediente.
B) LEGAJO DE INFORMACION TÉCNICA
REQUSITOS QUIMICOS
1. Fórmula estructural (debe incluir la estereoquímica de
isómeros activos si se conocen).
2. Estudios para la determinación de las propiedades físicas
y químicas, así como su respectivo refrendo químico.
2.1. Estado físico. Debe aportarse el estudio realizado con
el IAGT.
2.2. Color. Debe aportarse el estudio realizado con el IAGT.
2.3. Olor. Debe aportarse el estudio realizado con el IAGT.
2.4. Punto de fusión en ºC
(sólidos). Debe aportarse el estudio realizado con el ingrediente activo puro.
2.5. Punto de ebullición en ºC
(líquidos) o punto de descomposición. Debe aportarse el estudio realizado con
el ingrediente activo puro.
2.6. Densidad aparente para sólidos y densidad relativa para
líquidos. Debe aportarse el estudio realizado con el IAGT.
2.7. Presión de vapor, para sustancias con punto de
ebullición mayor o igual a 30º C. Debe aportarse el estudio realizado con el
ingrediente activo puro.
2.8. Solubilidad en agua. Debe aportarse el estudio
realizado con el ingrediente activo puro.
2.9. Solubilidad en solventes orgánicos en un solvente polar
a elección y también un solvente no polar a elección. Puede ser realizado con
el ingrediente activo puro o con el IAGT.
2.10. Rango de pH. El estudio debe ser realizado con el
IAGT.
2.11. Inflamabilidad (sólidos). Debe aportarse el estudio
realizado con el lAGT.
2.12. Punto de inflamación (líquidos). Debe aportarse el
estudio realizado con el IAGT
2.13. Tensión superficial. Puede ser realizado con el
ingrediente activo puro.
2.14. Propiedades explosivas. Debe aportarse el estudio
realizado al IAGT.
2.15. Propiedades oxidantes. Debe aportarse el estudio
realizado al IAGT.
2.16. Viscosidad (para sustancias líquidas). Debe aportarse
el estudio realizado al IAGT.
2.17. Constante de disociación en agua. Debe aportarse el
estudio realizado con el ingrediente activo puro.
3. Métodos analíticos
3.1. Método analítico y su respectiva validación para la
determinación de la pureza del ingrediente activo grado técnico. Debe
presentarse el método analítico utilizado en el análisis de cinco lotes.
3.2. Método analítico y su respectiva validación para la
determinación de impurezas relevantes, incluyendo aquellas que se encuentran
por debajo del 0,1%.
REQUISITOS TOXICOLÓGICOS
Se deben presentar los siguientes estudios que incluyan la
portada, introducción, materiales, métodos, resultados, referencias y las
tablas de datos consolidados que respalden los resultados. Los anexos con el
registro de los datos diarios, fotos, figuras, protocolos, cromatogramas,
hojas estadísticas no son necesarios para el análisis.
1. Dosis letal media oral aguda (DLS0), expresada en: mg/kg
de peso corporal (Guía Técnica número 423 OCDE). Este estudio se requerirá en
todos los casos a menos que el producto sea un gas o sea altamente volátil.
2. Dosis letal dérmica aguda (DL50), expresada en mg/kg de
peso corporal (Guía Técnica número 402 OCDE). Este estudio se requerirá a menos
que:
2.1. El producto sea un gas o sea altamente volátil.
2.2. El producto sea corrosivo para la piel o presente un pH
menor a 2 o mayor a 11,5.
3. Concentración letal media aguda por inhalación (CL50),
expresada en mg/1 de aire o mg/m3, por 4 horas de exposición (Guía Técnica
número 403 OCDE). Esto se solicitará cuando:
El producto sea un gas o gas licuado, sea un preparado que
genere humo o un fumigante, se utilice con equipo ele nebulización, sea un
preparado que desprenda vapor, sea un aerosol, sea un polvo que contenga una
proporción importante de partículas con diámetro menor a 50 micrómetros, se
aplique desde una aeronave, contenga sustancias activas con presión de vapor
mayor a 1 x 10-2 Pa y se vaya a utilizar en lugares
cerrados, se vaya a aplicar de modo tal que genere partículas o gotas de
diámetros menor a 50 micrómetros.
4. Irritación dérmica (Guía Técnica número 404 OCDE). Este
estudio se requerirá a menos que:
4.1. El producto sea un gas o sea altamente volátil.
4.2. El producto sea corrosivo para la piel o presente un pH
menor a 2 o mayor a 11,5.
5. Irritación ocular (Guía Técnica número 405 OCDE). Este
estudio se requerirá a menos que:
5.1. El producto sea un gas o sea altamente volátil.
5.2. El producto sea corrosivo para los ojos o presente un
pH menor a 2 o mayor a 11,5.
6. Sensibilización de piel (Guía Técnica número 406 OCDE).
Este estudio se requerirá en todos los casos, excepto cuando: Se conozca que el
producto sea sensibilizante para la piel.
7. Absorción dérmica del ingrediente activo (Guía Técnica
número 427 o 428). Este estudio se presentará cuando la exposición a través de
la piel constituya una vía de exposición importante. El interesado podrá
justificar, basado en información técnica y/o científica, la no presentación de
dicho estudio, siendo la Autoridad Revisora Competente la encargada de revisar
si la misma es aceptada o no.
8. Estudio sobre Absorción, distribución, excreción o
metabolismo en mamíferos (Guía Técnica número 41 7 OCDE).
8.1 Este estudio debe ser realizado preferentemente en rata.
8.2 Aportar información sobre tasas y extensión de la
absorción y distribución en los diferentes tejidos.
8.3 Aportar información sobre tasa y extensión de la excreción,
incluyendo metabolitos relevantes.
8.4 Identificar metabolitos y la vía metabólica.
*En casos particulares el SFE puede requerir estudios
adicionales en otras especies, tales como gallina o cabra.
9. Estudios toxicológicos subcrónicos.
9.1. Estudio de
toxicidad oral, 90 días (Guía Técnica número 408 OCDE).
* En casos particulares, el SFE puede requerir, previa
justificación y mediante resolución razonada los siguientes estudios:
9.1.1 Estudio oral de 90 días (Guía Técnica OCDE 409).
9.1.2 Estudio oral de 28 días (Guía Técnica OCDE 407).
9.1.3 Estudio dérmico de 28 días (Guía Técnica OCDE 410).
9.1.4 Estudio dérmico de 90 días (Guía Técnica OCDE 411).
9.1.5 Estudio de inhalación de 28 días (Guía Técnica OCDE
412).
9.1.6 Estudio de inhalación de 90 días (Guía Técnica OCDE
413).
10. Estudios genotóxicos (mutagenicidad):
10.1. Ensayo de mutación reversa en Salmonella typhimurium y Escherichia coli ( Guía Técnica número 471 OCDE).
10.2. Ensayo mutación de gen en células mamíferas (Guía
Técnica número 476 OCDE).
10.3. Ensayo de micronúcleos (Guía Técnica número 474 OCDE).
11. Estudios toxicológicos crónicos. Se debe determinar la
toxicidad a largo plazo y la carcinogénesis, utilizando la rata o el perro como
especie de ensayo.
11.1. Estudio de carcinogenicidad
por vía oral de 24 meses (Guía Técnica número 451 OCDE).
11.2. Estudio de toxicidad crónica por vía oral en perro de
al menos 12 meses de duración (Guía Técnica número 452 OCDE).
11.3. Estudio combinado de toxicidad crónica/carcinogenicidad por vía oral de 24 meses en rata (Guía
Técnica número 453 OCDE). *
* Si se presenta un estudio combinado de toxicidad crónica/carcinogenicidad según la Guía OCDE 453, no es necesario
presentar el estudio de carcinogenicidad según la
Guía OCDE 451.
** El SFE en casos particulares que se justifiquen puede
solicitar estudio de carcinogénesis utilizando el ratón como especie de ensayo.
12. Estudios sobre reproducción.
12.1. Estudio de toxicidad a la reproducción, utilizando la
rata como animal de ensayo y realizado como mínimo en dos generaciones (Guía
Técnica número 416 OCDE).
* El SFE puede requerir otros estudios, previa justificación
técnica y debidamente razonada, siendo esta información indispensable para poder
proseguir con el trámite de registro. Puede solicitar estudios complementarios
sobre: ensayo letal dominante para fertilidad de machos; estudios sobre
apareamientos cruzados de machos dosificados con hembras sin dosificar y
viceversa; efectos sobre espermatogénesis, efectos sobre ovogénesis; estudios
sobre movilidad y morfología de esperma; estudio sobre actividad hormonal.
13. Estudios sobre teratogenicidad
(Guía Técnica número 414 OCDE).
14. Estudios sobre neurotoxicidad
en compuestos que tengan efectos sobre el sistema nervioso.
14.1. Si el
Ingrediente Activo Grado Técnico es un organofosforado:
14.1.1. Estudio de neurotoxicidad
aguda (Guía Técnica número 418 OCDE).
14.1.2. Estudio de neurotoxicidad
retardada subcrónica de 90 días (Guía Técnica número
419 OCDE).
14.2. Si el
Ingrediente Activo Grado Técnico no es un organofosforado:
Estudio de neurotoxicidad en rodentes (Guía
Técnica número 424 OCDE).
REQUISITOS ECOTOXICOLÓGICOS Y DE
DESTINO AMBIENTAL
Se deben presentar los siguientes estudios que incluyan la
portada, introducción, materiales, métodos, resultados, referencias y las
tablas de datos consolidados que respalden los resultados.
Los anexos con el registro de los datos diarios, fotos,
figuras, protocolos, cromatogramas, hojas
estadísticas no son necesarios para el análisis y no deben aportarse.
Con respecto a las guías indicadas en este apartado son las
recomendadas y se citan para claridad del solicitante sobre el tipo de estudio
requerido. Sin embargo, los estudios pueden haberse realizado con cualquier
otra guía reconocida que cumpla con parámetros similares.
1. Estudios ecotoxicológicos
1.1. Estudio de toxicidad oral aguda en aves. Debe cumplir
lo indicado en la guía OCSPP 850.2100.
1.2. Estudio de efectos sobre la reproducción en aves. Debe
cumplir lo indicado en las guías OCDE 206 y OCSPP 850.2300.
1.3. Estudio de toxicidad oral aguda para las abejas. Debe
cumplir lo indicado en la guía OCDE 213.
1.4. Estudio de toxicidad por contacto aguda para las
abejas. Debe cumplir lo indicado en las guías OCDE 214 y OCSPP 850.3020.
1.5. Estudio de toxicidad para lombriz de tierra. Debe
cw11plir lo indicado en las guías OCSPP 850.3100, OCDE 222 u OCDE 207.
1.6. Estudio de toxicidad para la comunidad de
microorganismos del suelo: transformación de nitrógeno. Debe cumplir lo
indicado en las guías OCDE 216 y OCSPP 850.5100.
1.7. Estudio de toxicidad para la comunidad de
microorganismos del suelo: respiración.
Debe cumplir lo indicado en las guías OCDE 217 y OCSPP
850.5100.
1.8. Estudio de toxicidad aguda en peces. Debe cumplir lo
indicado en las guías OCDE 203 y OCSPP 850.1075.
1.9. Estudio de toxicidad prolongada para peces. Es
preferible que sea un estudio realizado con la(s) misma(s) especie(s)
presentada(s) en el estudio de toxicidad aguda. Debe presentar alguno de dos
tipos de estudios según corresponda con las propiedades del IAGT que se
señalan:
1.9.1. Para todos los casos se debe presentar un estudio de toxicidad
en las primeras fases de la vida de los peces. Debe cumplir lo indicado en las
guías OCDE 210 y OCSPP 850.1400.
1.9.2. Se debe presentar un estudio sobre el ciclo vital de
los peces que debe cumplir lo indicado en las guías OCSPP 850.1500 cuando se
cumpla alguna de las siguientes condiciones:
1.9.2.1. El factor de bioacumulación
sea superior a 1000.
1.9.2.2. La sustancia sea persistente en agua o en sedimento
(DT50 > 60 días).
1.9.2.3. Del estudio de toxicidad aguda en peces se
desprendan valores de EC50 inferiores a 0.1 mg/L.
1.10. Estudio de bioacumulación en
peces. Debe cumplir lo indicado en las guías OCDE 305 y OCSPP 850.1730 o
cualquier otra internacionalmente reconocida. Solo debe presentarse si se
cumple alguno de los siguientes criterios:
1.10.1. Cuando el coeficiente N-octanol/agua
(LogPOW) sea mayor o igual a 3.
1.10.2. El producto es persistente en el agua (DT50 >60
días).
1.11. Estudio de inmobilización
aguda en Daphnia magna. Debe cumplir lo indicado en
las guías OCDE 202 y OCSPP 850.1010.
1.12. Estudio de toxicidad crónica en Daphnia
magna. Debe cumplir lo indicado en las guías OCDE 211 y OCSPP 850.1300.
1.13. Estudio de toxicidad en algas. Debe cumplir lo
indicado en las guías OCDE 201 y OCSPP 850. 5400.
2. Estudios de destino ambiental:
2.1. Estudio sobre degradación aeróbica en el suelo. Debe
cumplir lo indicado en las guías OCDE 307 y OCSPP 835.4100 o cualquier otra
internacionalmente reconocida.
2.2. Estudio sobre adsorción y desorción. Debe cumplir lo
indicado en las guías OCDE 106 y OCSPP 835. 1230 o cualquier otra
internacionalmente reconocida.
2.3. Estudio sobre lixiviación en suelo. Debe cumplir lo
indicado en las guías OCDE 312 y OCSPP 835. 1240. Solo se requiere si de los
datos obtenidos del estudio de adsorción y desorción se determina un valor de Koc < 15 ml/g.
2.4. Estudio sobre degradación aeróbica en agua. Debe
cumplir lo indicado en las guías OCDE 308 y OCSPP 835.4400 u OCSPP 835 4300 o
cualquier otra internacionalmente reconocida.
2.5. Estudio sobre hidrólisis. Debe cumplir lo indicado en
las guías OCDE 111 y OCSPP 835.2120 u 835.2130 o cualquier otra
internacionalmente reconocida.
2.6. Estudio sobre fotólisis acuosa. Debe cumplir lo
indicado en las guías OCDE 316 y OCSPP 835.2210 u 835.2240 o cualquier otra
internacionalmente reconocida.
2.7. Estudio del coeficiente de partición n-octanol / agua (KO/W). Debe cumplir lo indicado en la guía
OCDE 122 o cualquier otra internacionalmente reconocida.
2.8. En el caso que los estudios de destino ambiental sobre
el IAGT a registrar reporten productos de degradación que se encuentren en
aumento o a más del 10% al finalizar los estudios, se deberá presentar un
informe por parte del solicitante sobre las características ecotoxicológicas
y el comportamiento en suelo y agua de esos productos de degradación. Dicho
informe deberá basarse en documentos o datos científicos sobre las
características de estas sustancias, que permitan determinar la persistencia.
C) LEGAJO CONFIDENCIAL
Deberá presentar la siguiente información:
1. Certificado de composición cualitativa cuantitativa del
ingrediente activo grado técnico emitido por la casa matriz o por el fabricante
y firmado por el profesional responsable. Se deberá presentar firmado en
original o copia certificada por notario público, el cual contendrá:
1.1 Concentración mínima del ingrediente activo grado
técnico expresado en porcentaje m/m (o g/kg) o porcentaje m/v. En el caso de
indicarse la concentración en m/v debe declararse la densidad.
1.2 Concentración máxima de cada impureza mayor o igual a un
gramo por kilogramo (1 g/kg) o 0,1%m/m.
1.3 Concentración máxima de impurezas relevantes, en el caso
de no estar presentes se deberá indicar la no presencia de las mismas.
1.4 Concentración mínima y máxima de otros aditivos
presentes, expresados en g/kg o porcentaje, cuando corresponda y aplique al
caso concreto. Debe indicar la función (por ejemplo, estabilizante).
1.5 Se debe indicar la identidad del ingrediente activo,
impurezas y aditivos ( éste último cuando corresponda y aplique al caso
concreto) de acuerdo a su nombre químico según IUPAC y el número CAS cuando
estén disponibles, en caso de no estar disponible, se debe presentar la
estructura química.
1.6 En caso de que el ingrediente activo sea un TK, deberá
también presentarse la concentración en base seca y deberá indicarse el límite
máximo y mínimo.
2. Estudio de cinco lotes
realizado con el IAGT que se quiere registrar. Típicamente la fracción no
identificada y no contabilizada del ingrediente activo grado técnico TC/TK no
debe exceder de veinte gramos por kilogramo. Se deben anexar los cromatogramas (con su área respectiva) correspondientes a
cada lote muestreado y deberá cumplir con lo indicado en el numeral 8.1.7 en
cuanto a la forma de presentación del estudio. Los resultados obtenidos en el
estudio de cinco lotes deben cumplir con los límites establecidos en el
certificado de composición.
(Así reformado el punto
anterior por el artículo 2° del decreto ejecutivo N° 43961 del 7 de marzo del
2023)
3 Justificación de la determinación de los límites de
fabricación establecidos para el ingrediente activo grado técnico e impurezas.
Se deben explicar las bases estadísticas u otros criterios técnicos utilizados
para establecer los límites de fabricación y se deberá aportar la justificación
técnica respectiva de cómo se llegaron a obtener los mismos para ser evaluados
por el SFE. En caso de que no sea un criterio estadístico, se deberá aportarse
datos de apoyo para dar mayor justificación a la especificación técnica. Los
criterios de experto deberán justificarse técnicamente.
4 Análisis de la identidad del ingrediente activo purificado
el cual estará constituido por un conjunto de determinaciones analíticas que
permitan establecer la composición y la constitución del ingrediente activo en
forma inequívoca. Para ello se deberán presentar dos espectros del ingrediente
activo con su debida interpretación, de entre los siguientes: IR, RMN, Masas y
UV-VIS, debiendo presentar al menos uno entre RMN o Masas. También se podrá
presentar ambos en caso de que estén disponibles. En caso de duda el SFE,
mediante resolución razonada, podrá solicitar una prueba adicional.
5 Identidad de las impurezas o eventualmente grupos de
impurezas relacionadas presentes en el ingrediente activo sintetizado por el
fabricante o bajo la supervisión del fabricante, que consta en el certificado
de composición, deberán ser identificadas mediante análisis químicos y
espectroscópicos con su debida interpretación que permitan concluir indubitable
e inequívocamente a la identidad de cada impureza o grupo de impurezas
relacionadas.
6 Justificación de la presencia de impurezas: el solicitante
debe proveer las explicaciones técnicas necesarias sobre la presencia de las
impurezas en el producto. La justificación debe basarse en fundamentos
químicos. Si el SFE determina que una impureza relevante puede estar presente,
solicitará la justificación técnica del por qué no ha sido declarada, previa
justificación técnica y debidamente razonada. Siendo esta información
indispensable para poder proseguir con el trámite de registro.
7 Métodos Analíticos y su respectiva validación utilizado en
el estudio de cinco lotes, para determinar las impurezas mayores o iguales a un
gramo por kilogramo (1 g/kg) o 0,1% m/m.
8 Resumen de la vía de fabricación. Para cada proceso
resultante en un ingrediente activo grado técnico, debe proveerse la siguiente
información:
8.1 Nombre y dirección del fabricante que interviene en el
proceso.
8.2 Descripción general del proceso: descripción escrita en
prosa la cual debe explicar los pasos necesarios para llevar a cabo la síntesis
del producto.
8.3 Diagrama de flujo de fabricación.
8.4 Identificación de los materiales usados para producir el
producto.
8.5 Descripción general de las condiciones que se controlan
durante el proceso, según sea el caso: temperatura, presión, pH y humedad.