Artículo 4º—Para efectos de Registro
Sanitario se aceptarán estudios de estabilidad realizados bajo los siguientes
parámetros:
a. Para fines de este reglamento se
admitirán estudios efectuados a una temperatura mínima de 30ºC ± 2ºC y a una
humedad relativa mínima de 65% ± 5%. Se aceptarán como excepciones aquellos
casos en los cuales las características de estabilidad física y química del
medicamento justifiquen la realización del estudio a temperaturas menores de
30°C, con una variación no mayor de 2ºC. En cualquier caso, la rotulación del
producto debe indicar una temperatura de almacenamiento no superior a la del
estudio presentado.
Estos
estudios son los aceptados para otorgar períodos de validez comprobados dentro
del proceso de obtención del registro sanitario, o en la renovación, si éstos
no han sido presentados anteriormente y cuando haya habido modificaciones en el
diseño del producto que puedan incidir en su estabilidad. Se recomienda una
frecuencia de análisis de cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses
durante el segundo año, y anualmente en los siguientes años hasta el periodo de
validez comprobado por el fabricante y con un máximo de 5 años. Se aceptarán
estudios con una frecuencia menor de análisis, siempre y cuando se presenten un
mínimo de dos resultados (inicial y final) y el período de validez solicitado
deberá ser no mayor al último tiempo de análisis en el cual los parámetros de
calidad evaluados en el estudio se encuentren dentro de los límites
establecidos de aceptación.
Se
pueden realizar estos estudios en tres lotes industriales, o bien, para tres
lotes piloto industriales, o una combinación de ambos tipos de lote, elaborados
con la misma fórmula, empaque primario, proceso de manufactura, lugar y
condiciones generales declaradas para los lotes industriales.
Si
las condiciones de temperatura y humedad ambiental utilizadas por el fabricante
no corresponden a las definidas en este reglamento para la realización de este
tipo de estudio, o no se dispone aún de datos comprobatorios de la estabilidad
bajo condiciones naturales de almacenamiento, deberán presentarse estudios
acelerados de estabilidad, en conformidad con este reglamento, los cuales
sustentarán un período de validez tentativo no superior a 2 años.
b. En estos estudios deben evaluarse
aquellos parámetros que sean indicadores de estabilidad, tales como:
propiedades organolépticas, potencia (exceptuando aquellos casos en los que no
sea aplicable por la naturaleza del producto), y de ser aplicable, disolución,
sustancias relacionadas, recuento microbiano, pH y otros parámetros, de acuerdo
a la forma farmacéutica. Deberán
utilizarse los siguientes criterios para determinar si un producto está dentro
de especificaciones:
b.1. Para el ensayo de potencia, deberá
respetarse la especificación dada en el libro oficial (Farmacopeas) o en su
defecto, deberá utilizarse un límite inferior de 90,0 % de la cantidad
etiquetada. Para efectos prácticos, el resultado del primer análisis de la
potencia del principio activo debe tomarse como el 100%.
b.2. Los productos de degradación o sustancias
relacionadas no deben exceder el criterio oficial de aceptación u otro
establecido por el fabricante, en ausencia del primero.
b.3. El pH del producto no debe salirse de las
especificaciones oficiales o las establecidas por el fabricante, en los casos
en que sea aplicable.
b.4. La disolución debe estar conforme con el
criterio de aceptación oficial hasta un máximo de 12 unidades ensayadas, en los
casos en que sea aplicable.
b.5. No debe exceder el límite microbiano,
según el caso.
b.6. No debe existir un cambio significativo
en las propiedades organolépticas del producto que lo hagan diferir de los
parámetros de descripción del producto.
c. La temperatura del estudio, para
medicamentos que requieran refrigeración, debe estar en el ámbito de 5ºC ± 3ºC.
Se aceptarán estudios de estabilidad de por lo menos 12 meses.
d. La temperatura del estudio, para
medicamentos que requieran congelación, debe estar en el ámbito de –20ºC ± 5ºC.
Se aceptarán estudios de estabilidad de por lo menos 12 meses.
e. La temperatura del estudio, para
medicamentos que requieran congelación intensa (temperaturas inferiores a
-20°C), deberá tratarse de forma individual, según cada caso. Se aceptarán
estudios de estabilidad de por lo menos 12 meses.
f. En productos líquidos y semisólidos
puede obviarse el requerimiento de la humedad relativa controlada, para la
realización de este tipo de estudios.
g. Para los productos sólidos y los
sólidos para reconstitución, deben siempre realizarse estudios de estabilidad
que incluyan la humedad relativa controlada.
a. Estos estudios se refieren a la
evaluación de los cambios físicos y químicos de medicamentos sometidos a
condiciones controladas y constantes de temperatura y humedad relativa en un
período corto de tiempo con el fin de que si estos cambios se mantienen dentro
de los límites especificados por el fabricante, durante el período de tiempo
que dure el estudio, se puede dar confianza de que el producto mantendrá sus
características de calidad bajo condiciones naturales de almacenamiento o las
especificadas en la rotulación del producto durante un período mínimo de 2
años, salvo en aquellos casos en que las características de estabilidad propias
del producto obligan al fabricante a establecer un período de validez menor de
2 años (por ejemplo: vacunas, hemoderivados y otros medicamentos que contengan
principios activos con escasa estabilidad demostrada o reconocida). Estos estudios no tienen carácter predictivo,
ni son comprobatorios del período de validez del medicamento, sino que
respaldan el período de validez tentativo de máximo 2 años para la
comercialización, por primera vez, del producto.
b. Se debe establecer una frecuencia de
análisis que incluya el inicio, el final y un punto intermedio como mínimo. Se
pueden realizar estos estudios en los tres primeros lotes industriales, o bien,
para los tres primeros lotes piloto industriales, o una combinación de ambos
tipos de lote, elaborados con la misma fórmula, empaque primario, proceso de
manufactura, lugar y condiciones generales declaradas para los lotes
industriales.
c. Las condiciones del estudio, para
medicamentos que no requieren refrigeración ni congelación deben ser las
siguientes:
40ºC
2ºC y 75 % 5 % de humedad relativa durante un tiempo no menor de 6 meses.
d. Las condiciones del estudio, para
medicamentos que requieren refrigeración, deben ser las siguientes: 25ºC 2ºC y
60 % 5 % de humedad relativa durante un tiempo no menor de 6 meses.
e. Las condiciones del estudio, para
medicamentos que requieren congelación, deben establecerse de forma individual
para cada caso, o en su defecto, se recomienda una temperatura de 5°C ± 3°C
durante un período limitado de tiempo, con el fin de simular el efecto de ligeras
elevaciones momentáneas de temperatura debidas a la manipulación o al
transporte del producto.
f. Se aceptarán otras condiciones de
estudio acelerado para aquellos medicamentos particularmente inestables, para
los cuales el fabricante demuestre que las condiciones anteriormente citadas
son demasiado drásticas, para que el producto mantenga sus especificaciones
dentro de los límites de aceptación, en el período de duración del estudio, o
que por el contrario, estas condiciones no aceleran significativamente la
degradación del producto, siendo necesario justificar debidamente, en ambos
casos, el cambio a otras condiciones de estudio.
g. Se considera que un medicamento,
sometido a este tipo de estudios, se encuentra fuera de especificaciones
cuando:
g.1. Hay un cambio de potencia mayor o igual
al 5,0 % con respecto al valor inicial, a excepción de aquellos productos para
los cuales se justifique y se admita una sobredosificación, los que estarán
fuera de especificaciones si la potencia alcanza un valor menor del 90 % de la
cantidad etiquetada. Para efectos prácticos, el resultado del primer análisis
de la potencia del principio activo debe tomarse como el 100%.
g.2. Los productos de degradación o sustancias
relacionadas exceden el criterio oficial de aceptación u otro establecido por
el fabricante, en ausencia del primero.
g.3. El pH del producto no debe salirse de las
especificaciones oficiales o las establecidas por el fabricante, en los casos
en que sea aplicable.
g.4. La disolución excede el criterio de aceptación
oficial hasta un máximo de 12 unidades ensayadas, en los casos en que sea
aplicable.
g.5. Se excede el límite microbiano, según el
caso.
h. Debe destacarse que los estudios
acelerados de estabilidad, a los que hace referencia este reglamento, contemplan
como parámetro cuantificable y predictivo, la estabilidad química del principio
activo, determinada por su valoración o la cuantificación de sus productos de
degradación, mientras que los parámetros físicos tales como la homogeneidad,
dureza, friabilidad, viscosidad y otros, pueden en muchos casos, verse
afectados negativamente de forma no correlacionable con la estabilidad bajo
condiciones naturales de almacenamiento del producto. Sin embargo si en un
estudio de estabilidad acelerada algunos de estos parámetros se salen de las
especificaciones, pero la potencia se mantiene dentro de un intervalo de ± 5.0
% con respecto al valor inicial, podrá aceptarse un periodo de validez de
máximo 24 meses, según lo establecido.
No
obstante si en el ensayo acelerado el producto no reúne los criterios de
aceptación para las características físicas, de apariencia o ambas, de acuerdo
con las especificaciones del fabricante, esto debe considerarse como un posible
indicador de inestabilidad, que deberá evaluarse a profundidad durante el
estudio de estabilidad en condiciones naturales de almacenamiento.
i. En productos líquidos y semisólidos
puede obviarse el requerimiento de la humedad relativa controlada para la
realización de este tipo de estudios.
j. Para los productos sólidos y los
sólidos para reconstitución deben siempre realizarse estudios de estabilidad
que incluyan la humedad relativa controlada.
k. Se considerarán válidos los estudios
acelerados de estabilidad basados en la aplicación de la Ley de Arrhenius, siempre
y cuando sean debidamente documentados y presentados en conformidad con el
presente reglamento. El estudio de Arrhenius es un estudio que requiere una
sólida base estadística por lo que debe cumplirse lo siguiente:
k.1. El principio activo a estudiar cumple con
el modelo de Arrhenius, entiéndase que la energía de activación de su
descomposición no cambia en el intervalo de temperaturas estudiado, es decir
mantiene el mismo orden cinético.
k.2. La selección de las temperaturas de
estudio debe hacerse basándose en tres criterios: cada diez grados de
temperatura la velocidad de reacción aumenta de 2 a 4 veces, se deben tener al
menos 3 puntos de correlación de la constante de velocidad con respecto a la
temperatura (k vrs T), y la estabilidad térmica de los componentes estudiados.
k.3 Para asegurar la robustez estadística de
las k obtenidas, deberá como mínimo reportarse el valor con su incertidumbre.
k.4. La extrapolación debe hacerse a 30°C (303
Kelvin) o la temperatura estipulada para el almacenamiento del producto, para
aquellos casos especiales en los cuales la inestabilidad inherente al principio
activo justifique la extrapolación a una temperatura menor de 30°C.
k.5. Con el valor de k extrapolado, se debe
calcular el t90% (tiempo estimado al cual queda como remanente un 90% del
principio activo) o un t93% o un t95% o un tX% según el límite inferior
establecido en la monografía.
l. A pesar de que el método de Arrhenius
permite hacer una proyección de tiempo de vida útil de hasta 5 años, los
resultados obtenidos con este método serán aceptados como equivalentes a un
estudio de estabilidad acelerado isotérmico. Se permite establecer un máximo de
24 meses de vida útil empleando este método, lo cual deberá ser demostrado con
estudios bajo condiciones naturales de almacenamiento.
m. En aquellos casos en que sea aplicable,
se considerarán válidos los estudios de estabilidad realizados utilizando las
técnicas de bracketing y matrixing, con muestras de tres lotes.