N° 35994-S
(Este decreto ejecutivo fue derogado
por el artículo 2° de la Resolución N° 339-2014 (COMIECO-LXVll)
del 25/04/2014 y sus Anexos: "Reglamento Técnico Centroamericano RTCA
11/.03.42:07 Productos Farmacéuticos. Medicamentos Para Uso Humano. Buenas
Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica, aprobado mediante
decreto ejecutivo N° 38732 del 2 de julio de 2014)
(Nota de Sinalevi:
Mediante decreto ejecutivo N° 38732 del 02 de julio de 2014 se modifican las
referencias normativas contenidas en este decreto, para que a partir del 25 de
abril del 2016, fecha en que empieza a regir la Resolución N° 239-2014
(COMIECO-LXVII) de 25 de abril de 2014 y sus Anexo; se entiendan tales referencias al
"Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.03.42:07 Productos
Farmacéuticos. Medicamentos para uso Humano. Buenas Prácticas de Manufactura
para la Industria Farmacéutica" (Anexo 1) y a la "Guía de
Verificación del Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.03.42:07 Reglamento
Técnico sobre Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica.
Productos Farmacéuticos y Medicamentos de uso Humano" (Anexo 2))
EL PRESIDENTE DE LA REPÚBLICA
Y LA MINISTRA DE SALUD
En uso de las facultades que les confiere el artículo 140 incisos 3 y 18
y 146 de la Constitución Política, 28, párrafo segundo inciso b) de
la "Ley Nº 6227 Ley General de la Administración Pública" del 2 de
mayo de 1978 y los artículos 1, 2, 4, 112, 82, 97, 98 104, 346 y 355 de la
"Ley Nº 5395 Ley General de Salud" del 30 de octubre de 1973.
CONSIDERANDO
1. Que la disponibilidad de medicamentos cuya calidad garantice seguridad y
eficacia a los consumidores, es un factor preponderante para el cuidado
de la salud de la población.
2. Que es necesario y oportuno el establecimiento de normas que
aseguren la corrección de los procedimientos de fabricación, control y manejo
de los medicamentos para obtener la calidad uniforme que se requiere.
3. Que las inspecciones oficiales contribuyen a la motivación y alcance de
los objetivos de calidad de los medicamentos que se fabrican y que se consumen
en el país.
4. Que cada fabricante es responsable de los medicamentos que
produce.
5. Que mediante el Decreto N° 21085-S del 11 de diciembre de 1991
(Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura para la Fabricación y la
Inspección de la Industria Farmacéutica) publicado en La Gaceta N° 52 del 13 de
marzo de 1992, se establecieron las condiciones que deben cumplir todos los
procedimientos involucrados en la manufactura de productos farmacéuticos a fin
de asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los mismos, pero que con el
paso del tiempo estos requisitos han sido modificados y este reglamento ya no
satisface las necesidades establecidas por la Organización Mundial de la Salud
en su informe 32 y se hace necesario actualizarlo. POR
LO TANTO:
DECRETAN:
REGLAMENTO TÉCNICO SOBRE BUENAS PRÁCTICAS
DE MANUFACTURA
PARA LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA, PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS Y
MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
Artículo 1º—Aprobar el siguiente reglamento:
1. OBJETO
El presente reglamento técnico establece los principios y directrices de
las Buenas Prácticas de Manufactura que regulan todos los procedimientos
involucrados en la manufactura de productos farmacéuticos a fin de asegurar la
eficacia, seguridad y calidad de los mismos.
2. ÁMBITO DE
APLICACIÓN
Es de aplicación a los laboratorios fabricantes de productos farmacéuticos en
el territorio nacional.
3. CORRESPONDENCIA
Este reglamento tiene correspondencia con el informe 32 elaborado por
el Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud
y el RTCA 11.03.42:07 Reglamento Técnico Centroamericano. Productos Farmacéuticos. Medicamentos de Uso
Humano. Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica.
4. RELACIÓN
ENTRE OPERACIONES DE FABRICACIÓN Y PERMISO SANITARIO DE FUNCIONAMIENTO.
El laboratorio fabricante velará porque todas las operaciones de fabricación
se lleven a cabo de conformidad con la información aprobada en el Permiso
sanitario de funcionamiento otorgado por el Área Rectora de Salud. El cumplimiento de las disposiciones del
presente reglamento son obligatorias para el otorgamiento del Permiso Sanitario
de Funcionamiento.
5. DEFINICIONES
Para los efectos de este reglamento se establecen las siguientes
definiciones:
5.1 Acondicionamiento: todas las operaciones, incluidos el llenado y
el etiquetado, necesarias para convertir un producto a granel en producto
terminado.
5.2 Agua calidad farmacéutica o purificada: es el agua tratada que se
emplea como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales y en
otras aplicaciones farmacéuticas, tal como la limpieza de determinados equipos
y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral.
5.3 Agua para inyección: es el agua que se emplea como
excipiente en la preparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se
debe controlar el contenido de endotoxinas, así como en otras aplicaciones
farmacéuticas tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes
que entran en contacto con el producto parenteral.
5.4 Aprobado: condición que se establece cuando los resultados de las
pruebas cumplen con las especificaciones establecidas, para que los componentes
de la formulación y del empaque, productos en proceso, productos semielaborados
y productos terminados puedan ser usados o distribuidos.
5.5 Aseguramiento de la calidad: es el conjunto de medidas y
procedimientos definidos con el fin de asegurar que los productos elaborados
sean de la calidad necesaria para el uso al que están destinados.
5.6 Área limpia: área que cuenta con un control definido del medio ambiente
respecto a la contaminación con partículas, microorganismos, con
instalaciones construidas y usadas de tal manera que se reduzca la
introducción, generación y retención de contaminantes dentro del área.
5.7 Área aséptica: es el área limpia que cumple con los requisitos de
aire grado A. establecido en el anexo A de este reglamento.
5.8 Área segregada: espacio separado físicamente y autónomo de otras
áreas, destinadas a la producción de productos específicos. Debe tener una esclusa, un sistema de
aire independiente, flujo de materiales y personal que evite la contaminación y
la contaminación cruzada.
5.9 Autoridad reguladora: es el Ministerio de Salud a través de la
Dirección de Regulación de la Salud y las Áreas Rectoras de Salud.
5.10 Autoinspección: inspección efectuada
por personal técnico calificado propio de la Empresa; que evalúa periódicamente
el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura.
5.11 Auditoria: revisión de actividades especificas
efectuada con la finalidad de establecer el cumplimiento de los procedimientos
establecidos según buenas prácticas de manufactura.
5.12 Auditoria de la calidad: Consiste en un examen y evaluación
parcial o total del sistema de calidad con el propósito de determinar el grado
de cumplimiento de las Buenas Practicas de
Manufactura.
5.13 Buenas prácticas de laboratorio: conjunto de normas,
procedimientos operativos y prácticas, para garantizar que los datos generados
por un laboratorio de Control de Calidad son íntegros, confiables,
reproducibles y de calidad.
5.14 Buenas prácticas de manufactura: conjunto de procedimientos y
normas destinados a garantizar la producción uniforme de los lotes de productos
farmacéuticos que cumplan las normas de calidad.
5.15 Calibración: proceso mediante el cual se establece si el
desempeño de un instrumento satisface las especificaciones establecidas.
5.16 Calidad: naturaleza esencial de un producto y la totalidad de sus
atributos y propiedades, las cuales determinan su idoneidad para los propósitos
a los cuales se destina.
5.17 Calificación de equipo: acción de demostrar y documentar que el equipo
o los sistemas auxiliares están correctamente instalados, trabajan y conducen
realmente a los resultados esperados.
5.18 Certificado de análisis o informe de análisis: documento que especifica
el resultado de las pruebas, de una muestra representativa del material
evaluado.
5.19 Código o número de lote: combinación de letras, número o símbolos que
sirven para la identificación de un lote y bajo el cual se amparan todos los
documentos referentes a su manufactura y control.
5.20 Contaminación: es la presencia de entidades físicas, químicas y
biológicas indeseables.
5.21 Contaminación cruzada: contaminación de un material o de un
producto semielaborado o de un producto terminado con otro material o producto
durante el proceso de producción.
5.22 Contrato a terceros: instrumento público en el que se acuerda la
realización de la producción, el análisis o ambos en los productos
farmacéuticos por otro laboratorio.
5.23 Control de calidad: sistema planificado de actividades cuyo
propósito es verificar la calidad del producto.
5.24 Control de cambios: programa destinado a documentar cualquier
cambio o variación, planeada o temporal, a un proceso de manufactura validado.
5.25 Control de proceso: pruebas, ensayos y mediciones efectuadas durante
la elaboración de un producto, incluyendo su acondicionamiento destinado para
asegurar que el producto resultante cumple con las especificaciones.
5.26 Cuarentena: situación de aislamiento de materiales tales como materias
primas, material de acondicionamiento, productos semielaborados, a granel o
terminados pendientes del dictamen del departamento de control de calidad para
su aprobación o rechazo.
5.27 Concentración: es la cantidad de principio activo presente en el
medicamento reportada en el sistema de unidades de medición definidas
internacionalmente. (SI)
5.28 Devolución: retorno de un medicamento al fabricante o
distribuidor.
5.29 Eficacia: capacidad de un medicamento para producir los efectos
terapéuticos propuestos.
5.30 Envase primario o empaque primario: es todo recipiente que tiene
contacto directo con el producto, con la misión específica de protegerlo de su
deterioro, contaminación o adulteración y facilitar su manipulación.
5.31 Envase secundario o empaque secundario: envase definitivo de
distribución y comercialización o material de empaque dentro del cual se coloca
el envase primario que contiene al producto.
5.32 Esclusa: un lugar cerrado, con dos puertas, que se interpone
entre dos o más ambientes con diferentes requerimientos de limpieza.
5.33 Especificaciones: Descripción de los requisitos que debe satisfacer
el material inicial, el material de empaque y los productos intermedios, a
granel y terminados. Dichos requisitos incluyen propiedades físicas, químicas y
biológicas.
5.34 Estabilidad: capacidad que tiene un producto, de mantener
por determinado tiempo sus propiedades originales, dentro de las
especificaciones establecidas.
5.35 Estándar de referencia primario: aquella sustancia que ha
demostrado, a través de una serie de análisis, ser un material de alta pureza
obtenido de una fuente oficial reconocida.
5.36 Estándar de referencia secundario: sustancia de calidad y pureza
establecida, comparada con un estándar de referencia primario, usado como
estándar de referencia para análisis rutinario del laboratorio.
5.37 Experto: persona que debe poseer educación científica y
experiencia práctica que le permitan tener criterio profesional independiente,
basado en la aplicación de principios científicos a los problemas prácticos que
se presenten en la fabricación y control de la calidad de los productos
farmacéuticos.
5.38 Fabricación o manufactura: todas las operaciones involucradas en
la compra de materiales y productos, producción, control de calidad,
aprobación, almacenamiento, distribución del producto terminado y los controles
relacionados.
5.39 Fórmula maestra: documento en el cual se establecen los
materiales de inicio y las cantidades respectivas que serán usadas en la fabricación
de un medicamento, incluye además una descripción de las operaciones de
producción y los detalles de los controles específicos que se emplearan durante
el proceso.
5.40 Fecha de fabricación o fecha de manufactura: fecha de cada lote
de producto, la cual se refiere al mes y año en que se llevó a cabo la
fabricación del producto.
5.41 Fecha de expiración o fecha de vencimiento: fecha colocada en el
material de empaque primario y secundario de un producto por lote fabricado,
para indicar la fecha hasta la cual se espera que el producto satisfaga las
especificaciones de calidad.
5.42 Forma farmacéutica: es la forma física que se le da a un
medicamento, la cual facilita la dosificación del o de los principios activos
para que puedan ejercer su acción en el lugar y tiempo.
5.43 Garantía de calidad: ver aseguramiento de calidad.
5.44 Identidad: presencia del ingrediente activo en un producto
farmacéutico, según lo indique su especificación.
5.45 Laboratorio fabricante: entidad autorizada con instalaciones
diseñadas, para realizar todas las operaciones que involucran la fabricación de
productos farmacéuticos.
5.46 Libros oficiales: aquellos reconocidos por el Ministerio de Salud
mediante disposiciones reglamentarias vigentes.
5.47 Limpieza: es un procedimiento que se aplica para remover la
suciedad y residuos.
5.48 Lote: cantidad de producto que se fabrica en un ciclo de
producción. La
característica esencial del lote es su homogeneidad.
5.49 Materia prima: toda sustancia de calidad definida en las
especificaciones del fabricante empleada en la producción de un medicamento,
con exclusión de los materiales de acondicionamiento.
5.50 Materiales: toda materia prima, material de empaque o
acondicionamiento que es empleado en la fabricación de un producto.
5.51 Material de empaque o de acondicionamiento: cualquier
material empleado en el acondicionamiento de medicamentos. El material de acondicionamiento se clasifica
en primario o secundario según esté o no en contacto directo con el producto.
5.52 Medicamento: o producto farmacéutico: Producto farmacéutico
terminado que se utiliza para el diagnóstico, prevención, tratamiento y alivio
de las enfermedades o estados físicos anormales, o de los síntomas de los
mismos y para el restablecimiento o modificación de funciones orgánicas en las
personas o en los animales. Se
incluyen dentro de esta definición y para efectos del presente Reglamento, los
alimentos de uso parenteral o los utilizados en patologías específicas bajo
supervisión médica.
5.53 Muestra: parte o porción finita representativa de un material, un
lote de producción, o de medicamentos almacenados, transportados o
en uso que se someten a análisis a efecto de verificar las características de
calidad o su adecuación para el uso.
5.54 Muestra de retención: cantidad de unidades representativa de cada
lote de producto terminado, materia prima o material de envase, almacenada por
un período de tiempo establecido y en cantidad suficiente para repetir el
análisis completo.
5.55 Muestreo: procedimiento establecido para realizar la toma de una
muestra homogénea.
5.56 Orden de producción: documento en el cual se registra la fórmula
farmacéutica, las cantidades de cada uno de los ingredientes y autoriza
su dispensación para la producción, de acuerdo a las instrucciones contenidas
en la fórmula maestra.
5.57 Orden de envasado y empaque: documento que especifica las
cantidades de material de envase y empaque que son utilizadas en el
acondicionamiento de un lote, incluye una descripción de los procedimientos y
precauciones, así como los controles durante el proceso.
5.58 Permiso sanitario de funcionamiento: documento emitido por la
autoridad reguladora que autoriza al laboratorio fabricante para la manufactura
de medicamentos previo cumplimiento de los requisitos establecidos.
5.59 Política de calidad: conjunto de directrices y objetivos de una
organización con respecto a la calidad, expresados de manera formal por la alta
gerencia.
5.60 Potencia: contenido de principio activo o fármaco presente en un
producto farmacéutico o en una unidad de dosificación.
5.61 Principio activo: sustancia dotada de un efecto farmacológico
específico o que sin poseer actividad, al ser administrado en el
organismo la adquiere después sufrir cambios en su estructura química.
5.62 Procedimiento: descripción de las operaciones que deben
realizarse, las precauciones que deben tomarse y la medidas que deben aplicarse
relacionadas directa o indirectamente con la fabricación de un medicamento.
5.63 Procedimiento operativo estándar: procedimiento escrito
autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que son
específicas para un producto o material determinado.
5.64 Proceso aséptico: aquel según el cual se extreman las medidas
para evitar la contaminación microbiana de los productos, equipos y componentes
que han sido previamente esterilizados o sanitizados.
5.65 Producción: todas las operaciones involucradas en la elaboración
de un producto farmacéutico, desde la recepción de los materiales, hasta la
obtención del producto terminado.
5.66 Producto a granel: producto que ha pasado por todas las fases de
producción excepto el acondicionamiento final.
5.67 Producto intermedio o semielaborado: es aquel que se encuentra en
alguna de las fases intermedias de su proceso que antecede a la forma
farmacéutica definitiva.
5.68 Producto terminado: producto que ha pasado por todas las fases de
producción.
5.69 Protocolo de validación: documento en el que se describe las
actividades que se realizan en una validación, incluidos en los criterios de
aceptación para la aprobación de un proceso de fabricación o parte del
mismo.
5.70 Prueba de identidad: prueba diseñada para mostrar de manera
inequívoca que las muestras examinadas contienen el principio o principios activos
rotulados.
5.71 Pureza: grado en que una entidad química o biológica esta presente en otra.
5.72 Registro de producción: documento que recopila la historia de cada
lote de producto y todas las demás circunstancias importantes que pueden
afectar a la calidad del producto final.
5.73 Reanálisis: análisis requerido para
verificar que la materia prima, material de acondicionamiento o producto
terminado, cumple las especificaciones con las que fue aprobado originalmente.
5.74 Reproceso: procedimiento que se aplica a un producto intermedio o
producto terminado que no haya salido de la planta farmacéutica, para lograr
que alcance los criterios de aceptación.
5.75 Rendimiento: comparación, con un margen de tolerancia por las
variaciones normales entre la cantidad del producto o materiales
teóricamente producidos o empleados y la cantidad realmente producida o
empleada.
5.76 Sanitización o desinfección: Control
del desarrollo y reproducción de microorganismos patógenos del medio ambiente, mediante
métodos físicos y químicos.
5.77 Validación: acción documentada que demuestra que un
procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conducen a los
resultados previstos.
6. DE LOS
REQUISITOS
6.1 De la autorización de funcionamiento.
Los laboratorios fabricantes de productos farmacéuticos deben tener permiso
sanitario de funcionamiento, de acuerdo a los requisitos legales establecidos
por la Autoridad Reguladora.
El otorgamiento del permiso sanitario de funcionamiento queda condicionado
al cumplimiento de las condiciones establecidas en este reglamento. Los medicamentos estériles, beta lactámicos y con hormonas y citostáticos
además deben cumplir con las condiciones indicadas en los anexos A, B y C según
corresponda
7. ORGANIZACIÓN Y PERSONAL
7.1 Organización
7.1.1
De los organigramas.
La organización de la empresa debe estar documentada en un organigrama
general que indique claramente la estructura jerárquica y en organigramas
específicos de los departamentos. Los cuales deben estar vigentes y firmados por las personas
responsables.
7.1.2 Descripción de puestos.
Debe existir una descripción escrita de las funciones y responsabilidades
de cada puesto incluido en el organigrama y se especificará el grado académico
y las habilidades que el personal debe tener para ocuparlos.
7.1.3 Del
Regente Farmacéutico
El laboratorio fabricante de productos farmacéuticos debe tener una
Regencia Farmacéutica la cual estará a cargo de un profesional farmacéutico,
cuyo puesto estará incluido dentro del organigrama general. Esta dirección es responsable de cuanto afecte
la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos que se formulen, elaboren,
manipulen, almacenen y distribuyan, así como el cumplimiento de las
disposiciones legales y reglamentarias que demande la operación del
establecimiento que regenta. Es solidario en esta responsabilidad, el
representante legal de la empresa. El regente farmacéutico debe permanecer en
el establecimiento durante el horario de funcionamiento, en casos de jornadas
continuas o extraordinarias el regente debe garantizar los mecanismos de
supervisión de acuerdo a la legislación nacional.
7.2 Personal
7.2.1 Del
personal.
El laboratorio fabricante debe disponer de personal con la calificación y experiencia
práctica necesaria. Las
responsabilidades encargadas a cada persona no deben ser tan numerosas como
para constituir un riesgo para la calidad.
7.2.2 De los responsables de las áreas técnicas
Los profesionales farmacéuticos o profesionales calificados, responsables
de las unidades de investigación y desarrollo, producción, control y garantía
de la calidad deben tener experiencia técnica para el puesto que ocupen.
7.2.3 De
la calificación del personal
Toda persona que labore en la industria farmacéutica, debe tener
preparación académica, capacitación y experiencia o una combinación de esas
condiciones, para ocupar el puesto al que se le asigne.
7.3 Responsabilidades
del personal
7.3.1 De las
responsabilidades de la dirección de producción.
Las responsabilidades de la dirección de producción son:
a. Asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en concordancia
con la documentación aprobada, a fin de obtener la calidad prevista.
b. Aprobar los documentos maestros relacionados con las operaciones de
producción, incluyendo los controles durante el proceso y asegurar su estricto
cumplimiento.
c. Garantizar que la orden de producción esté completa y firmada por las
personas designadas, antes de que se pongan a disposición del Departamento asignado.
d. Vigilar el mantenimiento del Departamento en general, instalaciones
y equipo.
e. Garantizar que los procesos de producción, se realizan bajo los
parámetros definidos.
f. Autorizar los procedimientos del Departamento de Producción y verificar
que se cumplan.
g. Asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua del
personal de producción y que dicha capacitación se adapte a las necesidades.
Otras funciones
inherentes al puesto.
7.3.2 De las
responsabilidades de la dirección de control de calidad.
Las responsabilidades de la dirección de Control de Calidad son:
a. Aprobar o rechazar, según procede, las materias primas, materiales
de envase y empaque, producto intermedio, a granel y terminado.
b. Revisar que toda la documentación de un lote de producto que se ha
finalizado, esté completa, la cual también puede ser responsabilidad de
garantía de calidad.
c. Aprobar las instrucciones de muestreo, métodos de análisis y otros
procedimientos de Control de Calidad y verificar las especificaciones.
d. Aprobar y controlar los análisis llevados a cabo por contrato a
terceros.
e. Vigilar el mantenimiento del Departamento, las instalaciones y los
equipos.
f. Verificar que se efectúen las validaciones correspondientes a los procedimientos
analíticos y de los equipos de control.
g. Asegurar que se lleve a cabo la capacitación inicial y continua del
personal de Control de Calidad y que dicha capacitación se adapte a las
necesidades.
h. Otras funciones propias del departamento de control de calidad.
7.3.3 De
las responsabilidades compartidas de la dirección de producción y de control de
calidad.
Los responsables de Producción y Control de Calidad deben compartir o
ejercer responsabilidades relativas a la calidad, las cuales son las
siguientes:
a. Autorizar los procedimientos escritos y otros documentos,
incluyendo sus modificaciones.
b. Vigilar y controlar las áreas de producción.
c. Vigilar la higiene de las instalaciones de las áreas productivas.
d. Validar los procesos, calificación y calibración de los equipos e
instrumentos.
e. Capacitar en las Buenas Prácticas de Manufactura.
f. Participar en la selección, evaluación (aprobación) y control
los proveedores de materiales, de equipo y otros, involucrados en el
proceso de producción.
g. Aprobar y controlar la fabricación por terceros.
h. Establecer y controlar las condiciones de almacenamiento de
materiales y productos.
i. Conservar la documentación.
j. Vigilar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.
k. Inspeccionar, investigar y muestrear con el fin de controlar los
factores que puedan afectar a la calidad.
7.4 Capacitación
7.4.1 De
la inducción.
Todo empleado de nuevo ingreso, debe recibir capacitación inductiva. La asistencia a esta capacitación debe quedar
documentada. La capacitación debe ser general en las Buenas Prácticas de
Manufactura y especifica de acuerdo a las funciones y atribuciones asignadas,
antes de ingresar a su puesto de trabajo. El personal administrativo debe
recibir inducción general en Buenas prácticas de manufactura.
7.4.2
De la capacitación
continúa.
La capacitación debe ser continua y acorde con las funciones propias del
puesto, de igual manera con las regulaciones y procedimientos escritos de las
Buenas Prácticas de Manufactura en todo aquello relacionado con el puesto que
ocupa y debe quedar documentada.
7.4.3
De la planificación.
La capacitación en Buenas Prácticas de Manufactura, debe realizarse, de
acuerdo a una planificación establecida y aprobada, por las personas
responsables en la empresa y debe garantizar el conocimiento de dichas
prácticas. Esta debe efectuarse
como mínimo dos veces al año
7.4.4
De las evaluaciones.
Se debe realizar una evaluación del programa de capacitación, su ejecución
y resultados de acuerdo a una planificación establecida, quedando
debidamente documentada.
7.4.5
De la capacitación específica.
El personal que labore en áreas estériles o áreas donde se manejen
sustancias activas, tóxicas, infecciosas o sensibilizantes
(beta-lactámicos, citostáticos
y hormonales), debe recibir capacitación específica, la cual debe
evaluarse en forma periódica. Se
deben mantener los registros.
7.4.6
De los visitantes.
Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no
específicamente capacitado a las áreas de producción y control de
calidad. Si esto fuera
inevitable, se les dará información previa, especialmente sobre higiene
personal y uso de ropa protectora. Dicho ingreso debe ser objeto de
supervisión. Esta restricción se divulgará por medio de rótulo colocado
visiblemente antes del ingreso.
7.5
Salud e higiene del personal
7.5.1
De la salud del personal
Todo el personal al ser contratado y durante el tiempo de empleo debe
someterse a exámenes médicos, de acuerdo a las áreas de desempeño, para
asegurar que sus condiciones de salud no afectan la calidad del producto que se
está fabricando. El laboratorio
fabricante será el responsable que el personal presente anualmente la
certificación médica o su equivalente, garantizando que no padece de
enfermedades infectocontagiosas.
7.5.2
Del control de la salud del personal que labora en áreas especiales.
El personal que labora en áreas de producción de β-lactámicos,
sustancias toxicas, organismos sumamente activos, citostáticos
y hormonales, deben poseer un control de salud, de manera que, garantice la
integridad física de los mismos.
7.5.3
De los aspectos relacionados con las condiciones de salud.
No debe intervenir en la producción de medicamentos ninguna persona
afectada por una enfermedad infecciosa o que tenga heridas abiertas en la
superficie del cuerpo. El
fabricante debe instruir al personal para que informe acerca de todos
lo estados de salud que puedan influir negativamente
en los productos.
7.5.4
De los procedimientos de higiene personal.
Los procedimientos relacionados con la higiene personal incluyendo el uso de
ropas protectoras, se aplican a todas las personas que ingresan a las áreas de
producción, incluyendo empleados temporales, permanentes y visitantes.
7.5.5 De la protección del personal.
El personal dedicado a la producción, que esté en contacto directo con los
productos debe usar uniforme de manga larga, limpio, sin bolsas en la parte
superior de la vestimenta confortable y confeccionada con un material que no
desprenda partículas, botones escondidos; y protección como gorros que cubran
la totalidad del cabello, mascarillas, guantes y zapatos especiales (cerrados,
suela antideslizante). Los
requerimientos de indumentaria para cada tipo de área, se deben definir por
escrito.
7.5.6
De las prohibiciones en las áreas de producción, almacenamiento, y Control de
Calidad.
Se prohíbe comer, beber, fumar, masticar, así como guardar comida, bebida,
cigarrillos, medicamentos personales en las áreas de producción y cualquier
otra área donde esas actividades puedan influir negativamente en la calidad de
los productos. El personal no debe
usar maquillaje, joyas, relojes, teléfonos celulares, radio-localizadores, ni
ningún instrumento ajeno al uniforme, en áreas de riesgo para el
producto. No debe llevar barba o bigote al descubierto, durante la
jornada de trabajo en los procesos de dispensado, producción y subdivisión. El
uniforme de trabajo debe ser usado exclusivamente en las áreas para las que fue
diseñado, según los procedimientos escritos que lo definen. Esta prohibición
debe indicarse por medio de rótulos visibles colocados previo al ingreso al
área de producción.
7.5.7
De los hábitos higiénicos del personal.
Todas las personas involucradas en el proceso de fabricación deben tener
buenos hábitos higiénicos. Será
obligación del personal lavarse las manos antes de ingresar a las áreas de
producción, especialmente después de utilizar los servicios sanitarios y
después de comer. Se deben colocar rótulos visibles referentes a esta
obligación.
7.5.8
De los controles microbiológicos.
El laboratorio debe realizarle al personal los controles microbiológicos de
manos y otros, de acuerdo a las áreas de desempeño, a un programa y
procedimiento establecido.
7.5.9
De los primeros auxilios.
La empresa debe contar con un botiquín y área destinada a primeros auxilios.
8. EDIFICIOS E INSTALACIONES
8.1 Ubicación,
diseño y características de la construcción
8.1.1De las
generalidades.
Las instalaciones deben diseñarse, construirse, remodelarse y mantenerse de
forma conveniente a las operaciones que deben realizarse. Su disposición y diseño deben tender a
minimizar el riesgo de errores y a permitir limpieza y mantenimiento efectivo
para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en
general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.
8.1.2
De los
planos y diagramas
El laboratorio fabricante debe contar como mínimo con los siguientes planos
y diagramas actualizados:
Planos de construcción y remodelaciones.
Plano de distribución de áreas.
Diagrama de flujo de personal.
Diagrama de flujo de materiales.
Diagrama de flujo de procesos.
Plano de servicios (aire acondicionado, aire comprimido, aguas,
desagües, aguas servidas, aguas negras, electricidad, vapor, vapor puro y gases.
Plano de evacuación del personal en caso de emergencia y plano de
ubicación de salidas de emergencia.
Diagrama del sistema de tratamiento de aguas para la producción.
8.1.3 De la
ubicación.
Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal, que consideradas
en conjunto con las medidas destinadas a proteger las operaciones de
fabricación, ofrezcan el mínimo riesgo de contaminar materiales o productos.
8.1.4 Del
mantenimiento.
El laboratorio fabricante debe ser mantenido en excelentes condiciones de
uso. Deben existir
procedimientos y registros de los mantenimientos realizados periódicamente a
las instalaciones y edificios.
8.1.5 De la protección.
Las instalaciones deben diseñarse y equiparse de tal forma que
ofrezcan la máxima protección contra el ingreso de animales.
8.1.6 Del flujo.
El flujo de los materiales y del personal a través del laboratorio
fabricante, debe estar diseñado de tal manera que no permita confusión,
contaminación ni errores. Las
áreas de acceso restringido deben estar debidamente delimitadas e
identificadas.
8.1.7 De las
áreas de paso.
Las áreas de producción, almacenamiento y control de calidad no deben
utilizarse como lugar de paso por el personal que no trabaje en las mismas
8.1.8
De las instalaciones especiales.
Las operaciones para la fabricación de b-lactámicos,
citostáticos, productos biológicos y productos
no farmacéuticos, deben realizarse en edificios separados y autónomos o
instalaciones independientes y autónomas, en ambos casos deben demostrar que no
hay contaminación cruzada y contaminación al exterior.
Los productos tales como hormonas, homeopáticos y productos naturales con
indicación terapéutica deben fabricarse en áreas segregadas, pudiéndose
trabajar por campaña, validando sus procesos de limpieza y producción.
8.1.9 Nota No. 1
Edificios separados y autónomos o instalaciones independientes y autónomas
son aquellas con las siguientes características: entradas y salidas
independientes para el personal y materiales, con su respectivas áreas de
vestidores, servicios sanitarios, almacenamiento de materias primas,
dispensado, elaboración, envasado y empaque, equipo y lavado de equipos,
sistemas de agua residual, sistema de aire, documentación, personal, control de
calidad en proceso, comedor, lavandería.
8.1.10 De las
condiciones ambientales.
Las condiciones de iluminación, temperatura, humedad y ventilación no deben
influir negativamente, directa o indirectamente en los productos durante su
producción y almacenamiento.
8.1.11 De
la ubicación de equipos y materiales.
Las áreas de trabajo y almacenamiento deben permitir la ubicación
lógica de los equipos y materiales de tal forma que se reduzca al mínimo el
riesgo de confusión entre los distintos productos y sus componentes, se evite
la contaminación cruzada, se reduzca el riesgo de omisión y aplicación errónea
de cualquiera de las operaciones de producción o control.
8.1.12
Exclusividad de las áreas.
Las áreas deben ser exclusivas para el uso previsto y no estar invadidas
por materiales extraños.
8.1.13 De
la ubicación de los servicios.
Las tuberías, artefactos lumínicos, puntos de ventilación y otros servicios
deben ser diseñados y ubicados de tal forma que no causen dificultades en la
limpieza.
8.1.14 De la seguridad
industrial.
Se deben de disponer de equipamiento para el cumplimiento de la seguridad
industrial de acuerdo a la legislación vigente.
8.1.15 De
los drenajes o desagües.
Los drenajes deben ser diseñados y ubicados de manera que no permita la
contracorriente. Deben
tener tapas tipo sanitario.
8.2 Almacenes
8.2.1 De los
almacenes.
Las áreas de almacenamiento deben tener suficiente capacidad para permitir
el almacenamiento ordenado de diversas categorías de materiales y productos:
materias primas, materiales de envase y empaque, productos intermedios, a
granel, terminados, productos en cuarentena, aprobados, rechazados, devueltos o
retirados.
8.2.2
De las características de pisos, paredes y techos.
Los pisos, paredes, techos, no deben afectar la calidad de los materiales y
productos que se almacenan y estos deben ser de fácil limpieza
8.2.3
De las condiciones ambientales.
Las áreas de almacenamiento deben diseñarse o adaptarse para asegurar las
buenas condiciones de almacenamiento. Deben mantenerse limpias,
ordenadas, a temperatura y humedad de acuerdo a las
especificaciones de los materiales y productos. En los casos que se requiera condiciones
especiales de temperatura y humedad estas deben establecerse, controlarse y
vigilarse.
8.2.4
De las características del área de recepción y despacho.
En los lugares de recepción y despacho, los productos y materiales deben estar
protegidos de las condiciones ambientales. Las áreas de recepción deben diseñarse y equiparse de tal forma que los
contenedores de materiales puedan limpiarse, si fuere necesario, antes de su
almacenamiento.
8.2.5
Del área de cuarentena.
Las áreas donde se almacenan materiales y productos, sometidos a
cuarentena deben estar claramente definidas y marcadas; el acceso a las mismas
debe limitarse al personal autorizado. Todo sistema destinado a sustituir el área de cuarentena debe ofrecer
condiciones equivalentes de seguridad.
8.2.6
Del área de muestreo.
Debe existir área de muestreo para las materias primas que esté
separada de las demás. Debe
hacerse de tal forma que se impida la contaminación cruzada. El muestreo puede
efectuarse en el área de pesaje o dispensado.
8.2.7
Del almacenamiento de productos rechazados, retirados y devueltos.
El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados del
mercado o devueltos debe efectuarse en áreas separadas, identificadas, de
acceso restringido, bajo llave y documentado.
8.2.8
De la rotación de los materiales.
Los materiales deben almacenarse de manera que faciliten la rotación
de los mismos según la regla “primero que vence primero que sale”
8.2.9
Del uso de tarimas o estanterías.
Los materiales y productos deben identificarse y colocarse sobre tarimas o
estanterías que permitan la limpieza e inspección.
8.2.10 Del
almacenamiento de estupefacientes y psicotrópicos.
Deben existir áreas separadas, bajo llave, identificadas y de acceso
restringido para almacenar materias primas y productos terminados que
contengan psicotrópicos y estupefacientes.
8.2.11 Del
almacenamiento de Sustancias Inflamables.
Debe existir un área destinada al almacenamiento de sustancias inflamables,
la cual debe ser ventilada y con equipo de seguridad contra incendios o
explosiones, ubicada en áreas alejadas de las otras instalaciones.
8.2.12 Del
almacenamiento de material impreso.
Debe existir un área separada, identificada y de acceso restringido para
almacenar dichos materiales (etiquetas, estuches, insertos y envases
impresos).
8.3 Área
de dispensado de materias primas.
8.3.1
De las condiciones.
Debe existir un área específica, identificada como “área restringida”, para
llevar a cabo las operaciones de dispensación. Las paredes, pisos y techos deben ser lisos y con curvas
sanitarias. Esta debe ser independiente, cerrada, limpia, iluminada y en
condiciones controladas de temperatura y humedad. (cuando se requiera).
Esta área debe contar con sistemas de aire independiente de inyección y
extracción, con diferencial de presión para evitar las contaminaciones y
proteger al producto y al personal. El diferencial de presión debe ser
controlado y registrado.
8.3.2
De la ubicación de los equipos sensibles.
El soporte donde se encuentren las balanzas y otros equipos sensibles debe
ser capaz de contrarrestar las vibraciones que afectan su buen funcionamiento.
8.3.3
Del equipo.
Debe estar equipada con balanzas y material volumétrico calibrados de
acuerdo al rango de medida de los materiales a dispensar.
8.3.4
Del área en tránsito.
Debe ubicarse adyacente al área de dispensado, una área delimitada e
identificada en la que se colocarán las materias primas que serán pesadas y las
materias primas dispensadas que serán utilizadas en la producción.
8.4
Área de producción
8.4.1
Del diseño de las áreas.
Se debe disponer de áreas que posean el tamaño, diseño y servicios
(ventilación, agua, luz y otros que se requieran) para efectuar los procesos de
producción que correspondan.
8.4.2
De las condiciones de las áreas.
Las áreas deben tener las siguientes condiciones:
a. Estar identificadas y separadas para la producción de sólidos, líquidos
y semisólidos, tener paredes, pisos y techos lisos, con curvas
sanitarias, sin grietas ni fisuras, no utilizar madera, no deben liberar
partículas y deben permitir su limpieza y sanitización.
b. Las tuberías y puntos de ventilación deben ser de materiales que
permitan su fácil limpieza y estar correctamente ubicados.
c. Toma de gases y fluidos identificados.
d. Ventanas de vidrio fijo, lámparas y difusores, lisos y empotrados
que sean de fácil limpieza y evite la acumulación de polvo.
Tener inyección y extracción de aire, con equipo para el control de
temperatura, humedad y presión de acuerdo a los requerimientos o
especificaciones de cada área.
f. Las áreas de producción no deben utilizarse como áreas de
paso.
g. Estar libre de materiales y equipo que no estén involucrados en el
proceso.
8.4.3 Área de
acondicionamiento para empaque primario
Deben existir áreas de acondicionamiento para empaque primario que cumplan
con las condiciones establecidas en el artículo 8.4.2 para este fin.
8.4.4
Del área de lavado.
Debe existir un área exclusiva destinada al lavado de equipos móviles,
recipientes y utensilios. Esta
área debe mantenerse en buenas condiciones de orden, limpieza, contar con
curvas sanitarias y servicios para el trabajo que allí se ejecuta.
8.4.5
Área de equipo limpio.
Debe existir un área identificada, limpia, ordenada y separada para
colocar equipo limpio que no se esté utilizando.
8.5 Áreas
de acondicionamiento para empaque secundario
8.5.1
Del área de acondicionamiento para empaque secundario.
Las áreas de empaque o acondicionamiento para empaque secundario, deben
tener un tamaño de acuerdo a su capacidad y línea de producción, con el fin de
evitar confusiones, y manteniendo el orden y limpieza.
8.5.2
De las condiciones del área.
El área debe tener las siguientes condiciones:
a. Estar separada e identificada, con paredes, pisos y techos
lisos, sin grietas ni fisuras, no utilizar madera y deben permitir
su fácil limpieza.
b. Toma de gases y fluidos identificados.
c. Ventanas fijas, lámparas, difusores lisos y empotrados que
sean de fácil limpieza y eviten la acumulación de polvo.
d. Ventilación e iluminación que asegure condiciones confortables al
personal y no afecte negativamente la calidad del producto.
8.6 Área
de control de calidad
8.6.1 Del
área de control de calidad.
El área de control de calidad debe estar identificada y separada de las
áreas de producción.
8.6.2
Del diseño del área de control de calidad.
Los laboratorios de control de calidad deben:
a. Diseñarse de acuerdo a las operaciones que se realicen,
contando con las siguientes áreas, tales como: fisicoquímica, instrumental,
microbiológica, lavado de cristalería y utensilios.
b. Tener paredes lisas que faciliten su limpieza.
c. Disponer de suficiente espacio para evitar confusiones y
contaminación cruzada
d. Disponer de áreas de almacenamiento en condiciones para las muestras,
reactivos, patrones de referencia, archivos, bibliografía y
documentación.
e. Contar con los requerimientos de seguridad ocupacional (tales
como: duchas, campana extractoras, lava ojos y cualquier otro que se
requiera).
8.6.3
Del área para instrumentos sensibles.
El área de instrumental debe estar diseñada para proteger el equipo e
instrumentos sensibles del efecto de las vibraciones, interferencias
eléctricas, humedad, temperatura. .
8.6.4
Del área de microbiología.
El área de microbiología debe estar separada de las otras áreas, contando
con un área exclusiva para el proceso de siembra de productos estériles y no
estériles, con acabados de fácil limpieza (curvas sanitarias), sistemas de aire
independiente o flujo laminar, paredes, techos, pisos lisos, lámparas con
difusor liso, mesa de trabajo lisa y ventanas de vidrio fijo.
8.7
Áreas auxiliares
8.7.1 De
los vestidores y servicios sanitarios.
Los vestidores y servicios sanitarios deben tener las siguientes
condiciones:
a. Identificados correctamente.
b. Un número de servicios sanitarios para hombres y para mujeres de
acuerdo al número de trabajadores.
c. Mantenerse limpios y ordenados.
d. Deben existir procedimientos y registros para la limpieza y sanitizacion.
e. Los servicios sanitarios deben estar accesibles a las áreas
de trabajo y no deben comunicarse directamente con las áreas de producción.
f. Deben contar con lavamanos y duchas provistas de agua fría y
caliente donde se requiera.
g. Disponer de espejos, toallas de papel o secador eléctrico de
manos, jaboneras con jabón líquido desinfectante y papel higiénico.
h. Los vestidores deben estar separados de los servicios sanitarios
por una pared.
i. Casilleros, zapateras y las bancas necesarias, y no
utilizar madera.
j. Rótulos o letreros que enfaticen la higiene personal.
Se prohíbe mantener, guardar, preparar y consumir alimentos en esta
área.
8.7.2
Del área de comedor.
Deben contar con un área para el comedor, debidamente acondicionada e identificada,
en buenas condiciones de orden y limpieza para prevenir la proliferación de
insectos y roedores, la cual debe estar separada de las demás áreas.
8.7.3
Del área de lavandería.
Debe contar con áreas separadas y exclusivas para el lavado y preparación
de los uniformes utilizados por el personal. Se deben establecer procedimientos escritos
para llevar a cabo esta labor.
8.7.4
Del área de mantenimiento y equipo sin uso.
Deben existir áreas separadas a las áreas de producción destinadas al
mantenimiento de equipo y almacenamiento de herramientas y repuestos;
otra destinada para almacenar el equipo obsoleto o en mal estado, que no
interviene en los procesos.
8.7.5 Del área de investigación y desarrollo
Todo laboratorio fabricante debe contar con un área destinada para
investigación y desarrollo de sus productos. Debe de contar con paredes lisas que faciliten su limpieza y el equipo
necesario para las operaciones que se realizan.
9. EQUIPO
9.1 De las
Generalidades
9.1.1De las
condiciones/Generalidades
Los equipos deben diseñarse, construirse y ubicarse de forma tal que
facilite las operaciones relacionadas con su limpieza, mantenimiento y uso, con
el fin de evitar la contaminación cruzada y todo aquello que pueda
influir negativamente en la calidad de los productos. Debe contar con un código de identificación
único.
9.1.2
De las instrucciones de operación.
Todo equipo empleado en la producción, control de calidad, empaque y
almacenaje, debe contar con un procedimiento en el cual se especifiquen en
forma clara las instrucciones y precauciones para su operación.
9.1.3
Reparación del equipo.
Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar ningún
riesgo para la calidad de los productos.
9.1.4
De la limpieza y mantenimiento de equipo.
La limpieza y mantenimiento del equipo incluyendo utensilios debe
realizarse de acuerdo a procedimientos escritos según programa
establecido, conservando el registro de los mismos.
Se permitirá el lavado, sanitizado y esterilizado
cuando aplique en el área de producción cuando se utilizan equipos
diseñados para realizar estas tareas automáticamente, es decir, cuando se
utilizan los sistemas de limpieza, sanitización o
esterilización en el lugar (CIP o SIP por sus siglas en inglés), o en el caso
de que los equipos sean muy pesados para poder ser movilizados.
9.1.5
De la identificación del equipo limpio.
La limpieza debe registrarse con una etiqueta que indique lo siguiente:
a. Nombre del equipo.
b. Fecha cuando fue realizada la limpieza.
c. Nombre y código o número de lote del último producto
fabricado.
d. Nombre y código o número de lote del producto a
fabricar (cuando aplique).
e. Nombre o firma del operario que realizó la limpieza y de quien la
verificó.
9.1.6
De los registros de mantenimiento del equipo.
Debe mantenerse registros escritos del mantenimiento preventivo y
correctivo.
9.1.7
De la superficie de los equipos.
Las superficies de los equipos que tienen contacto directo con las materias
primas o productos en proceso, deben ser de acero inoxidable de acuerdo a
su uso, o si se requiere de otros materiales, estos no deben ser
reactivos, aditivos o absorbentes para asegurar que no se alterará la calidad y
seguridad de los productos. Se
debe evitar el contacto entre el producto y las sustancias requeridas para el
buen funcionamiento del equipo.
9.1.8
De los soportes.
Los equipos que requieran una base para su soporte, ésta debe de ser de acero
inoxidable u otro material que no contamine.
9.2
Calibración
9.2.1
Generalidades.
Se debe realizar la calibración de instrumentos de medición, y dispositivos
de registro o cualquier otro, que garantice la calidad de los productos. Esta calibración debe ser realizada a
intervalos convenientes y establecidos de acuerdo con un programa escrito que
contenga como mínimo: frecuencias, límites de exactitud, precisión y
previsiones para acciones preventivas y correctivas. Los instrumentos que
no cumplan con las especificaciones establecidas no deben usarse. Deben
mantenerse registros escritos de esas inspecciones, verificaciones y
calibraciones.
9.2.2 De los patrones.
Las calibraciones para cada equipo y dispositivos de seguimiento y medición
deben realizarse usando patrones de referencia certificados. Se debe contar con un sistema de calibración
periódica y verificación externa de los equipos.
9.3
Sistema de agua
9.3.1
Suministro.
Debe tener un suministro de agua potable que le permita satisfacer sus
necesidades.
9.3.2
De la calidad del agua.
Todo laboratorio de productos farmacéuticos debe contar con un
sistema de tratamiento de agua que le permita obtener agua de calidad que
cumpla con las especificaciones de los libros oficiales para la producción de
sus productos.
9.3.3
Del monitoreo de los sistemas de suministro de agua.
Los sistemas de suministro, tratamiento de agua y el agua tratada, deben
ser monitoreados. Deben mantenerse
registros del monitoreo y de las acciones realizadas.
9.3.4
Del mantenimiento del sistema.
El sistema de tratamiento de agua debe estar sujeto a mantenimiento
planificado y monitoreo.
9.3.5
De las especificaciones.
Para la producción de los productos y el enjuague final en la limpieza de
los recipientes y equipos, se debe usar agua que cumpla con las
especificaciones de los Libros Oficiales.
9.3.6
Del almacenamiento y sus condiciones
Los tanques o cisternas para almacenamiento de agua potable y de agua
calidad farmacéutica deben cumplir con condiciones que aseguren su calidad. Para los mismos, debe haber procedimientos
escritos para la limpieza, sanitización y control;
debe registrarse la frecuencia, las acciones llevadas a cabo (rutinarias o
correctivas) y los puntos de muestreo. El almacenamiento del agua de calidad
farmacéutica, no debe ser mayor de 24 horas o mantenerla en
recirculación.
9.3.7
De los controles.
Deben realizarse y registrarse los controles fisicoquímicos y
microbiológicos del agua potable y agua calidad farmacéutica, con la frecuencia
necesaria.
9.4
Sistemas de aire
9.4.1
Generalidades.
Se debe mantener un sistema de tratamiento de aire que evite el
riesgo de la contaminación física, química y biológica de los productos y las
personas. Además, las condiciones
de temperatura y humedad del aire, deben ajustarse a los requerimientos de los
productos a elaborar y favorecer la comodidad de las personas. La
ubicación del sistema debe facilitar la limpieza y mantenimiento.
9.4.2
De la contaminación.
Los sistemas de aire para las áreas de producción deben evitar el riesgo de
la contaminación cruzada entre los diferentes productos y procesos, para
lo cual se debe incluir entre otras cosas filtros, prefiltros
y todo equipo necesario para garantizar el grado de aire en un área de
producción, (las rejillas de inyección y extracción, deben estar ubicadas de
forma tal que el flujo del aire garantice el control de partículas según el área).
9.4.3
Del manejo del equipo.
El sistema de aire debe contar con procedimientos escritos que abarquen las
instrucciones y precauciones para su manejo.
9.4.4
De las operaciones de reparación y mantenimiento.
Debe existir un programa de mantenimiento preventivo documentado, que
abarque los controles periódicos del sistema de aire que suministra a las
diferentes áreas de producción. Debe
establecerse la periodicidad para el cambio de filtros y prefiltros,
con el fin de mantener su eficacia. Las operaciones de mantenimiento y
reparación no deben presentar ningún riesgo para la calidad de los
productos.
9.4.5 De los
registros de mantenimiento del equipo.
Debe mantenerse registros escritos del mantenimiento preventivo y
correctivo de los equipos del sistema de aire.
9.4.6 De la
destrucción de residuos y filtros del sistema de aire.
Deben existir procedimientos y registro para la destrucción de los
residuos y filtros que se utilizaron en el sistema de inyección-extracción de
aire.
9.4.7 De
los controles microbiológicos.
Deben realizarse controles microbiológicos de acuerdo al programa y
procedimientos establecidos, para garantizar la calidad de aire de las áreas de
producción y se deben mantener los registros respectivos.
10. MATERIALES Y
PRODUCTOS
10.1 Generalidades
10.1.1 De
los procedimientos.
Deben existir procedimientos escritos que describan en forma detallada la
recepción, identificación, almacenamiento, manejo, muestreo, análisis y
aprobación o rechazo de materiales y productos conforme a la
especificación de cada uno de ellos.
10.1.2 Del
manejo y almacenamiento.
Los materiales y productos, deben manejarse y almacenarse de tal manera que
se evite cualquier contaminación o situación que pongan en riesgo la calidad de
los productos.
10.1.3 De
la ubicación.
Los recipientes o contenedores de materiales, deben mantenerse cerrados y
ubicarse en tarimas o estantes, rotularse y separarse de las paredes, dejando
el espacio suficiente para realizar su limpieza e inspección.
10.1.4 Del
número de control.
Cada partida de materiales que ingrese a la empresa debe ser identificada
con su correspondiente número de control, de acuerdo a la codificación
establecida.
10.1.5 De los
proveedores
Los materiales deben proceder solamente de proveedores aprobados,
mencionados en la especificación correspondiente y cuando sea posible,
directamente del productor, y las especificaciones establecidas por el
laboratorio fabricante para los materiales se deben discutir con los
proveedores.
10.1.6 De
la integridad de los recipientes
En cada entrega de material se comprobará la integridad de los recipientes
y sus cierres, así como la correspondencia entre la nota de entrega y las
etiquetas del proveedor.
10.1.7 De la
cuarentena.
Cada lote de los materiales y productos debe permanecer en cuarentena
mientras no sea muestreado, examinado y analizado por Control de Calidad, quien
debe emitir su aprobación o rechazo.
10.1.8 Del
muestreo
Se deben tomar muestras, estadísticamente representativas, de cada ingreso
de materiales. Las muestras
de materia prima deben ser retenidas, por lo menos durante un año, después de
la fecha de expiración del último lote del producto fabricado, que contenga el
ingrediente.
10.1.9 Del
muestreo de diferentes lotes
Si una entrega de material está compuesta por diferentes lotes, cada lote
debe considerarse por separado para efectos de muestreo, análisis y aprobación.
10.1.10
De la identificación de materiales
Cada lote del material estará debidamente identificado con una etiqueta que
incluya como mínimo:
a. Nombre y código del material.
b. Número de ingreso asignado por el establecimiento receptor para
cada lote en cada entrega recibida.
c. Situación del material (cuarentena, aprobado, rechazado)
d. Nombre del proveedor.
e. Fecha de expiración.
f. Número de análisis.
10.2 Materias primas
10.2.1 De la
integridad de los recipientes.
Cada lote de materia prima debe ser inspeccionado visualmente, para
verificar su estado físico, al momento de recibirla. El sistema de cierre debe garantizar la
integridad, su inviolabilidad e identidad.
10.2.2 De la
identificación y estado.
Cada lote de materia prima estará debidamente identificado con una etiqueta
que incluya como mínimo:
a. Nombre de la materia prima
b. Código interno
c. Nombre del fabricante
d. Nombre del proveedor.
e. Cantidad del material ingresado.
f. Código o número de lote del fabricante
g. Fecha de expiración.
h. Condiciones de almacenamiento.
i. Advertencias y precauciones.
j. Fecha de análisis
k. Fecha de re-análisis, siempre y cuando no haya expirado
l. Estado o situación(cuarentena, muestreado, aprobado o rechazado)
m. Observaciones.
En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente
computarizados, no es necesario que toda la información mencionada figure en la
etiqueta en forma impresa.
10.2.3 Del
trasvasado de la materia prima.
Si una materia prima es removida del envase original y trasvasado a otro
envase, el nuevo recipiente debe cumplir con los requisitos de identidad
establecidos en el anterior. Se debe dejar registro de la sustancia contenida anteriormente, es
recomendable utilizar un recipiente que haya contenido la misma materia prima o
sustancia.
10.2.4 De
la autorización para su uso.
Cada materia prima debe ser muestreada, examinada y analizada de acuerdo a
procedimientos escritos. Si cumple
con las especificaciones será aprobada y autorizada para su uso. De no
ser así, la materia prima será rechazada.
10.2.5 Casos
especiales
Cuando la materia prima ha estado expuesta al aire, temperatura extrema,
humedad o cualquier otra condición que pudiera afectarla negativamente, debe
separarse e identificarse de inmediato según los procedimientos de manejo de
materias primas. Control de
calidad debe proceder a la aprobación o rechazo, de acuerdo con los resultados
obtenidos del análisis.
10.2.6 De la
utilización
Sólo podrán utilizarse las materias primas aprobadas por el
departamento de control de calidad y que no hayan expirado.
10.2.7 Del
dispensado
Las materias primas deben ser fraccionadas por personal designado a tal
fin, de acuerdo a un procedimiento escrito que garantice que se pesen o midan
de forma precisa y exacta, en recipientes limpios e identificados.
10.2.8 De
la identificación de la materia prima dispensada.
Cada recipiente conteniendo materia prima dispensada debe identificarse con
una etiqueta con la siguiente información como mínimo:
a. Nombre de la materia prima
b. Código o número de lote o número de ingreso
c. Nombre del producto a fabricar
d. Código de lote del producto a fabricar
e. Contenido neto (sistema internacional de unidades de medida. SI)
f. Fecha de dispensado
g. Nombre y firma de la persona que dispenso
h. Nombre y firma de la persona que reviso
10.2.9 De la
verificación de pesado o medida
La materia prima pesada o medida, debe ser verificada por otra persona
autorizada y debe quedar registrada.
10.2.10
De las materias primas dispensadas
Las materias primas para ser utilizadas en cada lote de producción deben
mantenerse agrupadas e identificadas de forma visible, para evitar
riesgos de confusión y contaminación.
10.3
Materiales de acondicionamiento
10.3.1 De
los envases y cierres primarios.
Los envases y cierres primarios deben ser diseñados con un material que no
sea reactivo, aditivo o absorbente y así evitar alteraciones en la seguridad,
identidad, potencia o pureza del producto en todo momento. Los requerimientos de los envases y cierres
primarios deben estar sustentados en los estudios de formulación, pruebas de
estabilidad y aprobación de proveedores
10.3.2 De la
manipulación
Los envases, cierres y medidas dosificadoras, deben estar limpios y
manipularse de acuerdo a procedimiento escrito.
10.3.3 De la
dispensación.
Todos los materiales de acondicionamiento deben ser examinados
respecto a su cantidad, identidad, y conformidad con las respectivas instrucciones
de la orden de envasado, antes de ser enviados al área.
10.3.4 De los
materiales impresos.
Estos materiales se conservarán bajo llave y acceso restringido de forma
que evite el ingreso de personas no autorizadas al mismo. Las etiquetas y material impreso deben
manipularse de tal forma que se evite cualquier confusión
10.4
Productos intermedio y a granel
10.4.1 De la
manipulación.
Todos los productos intermedios y a granel, deben manipularse y almacenarse
de tal manera que se evite cualquier contaminación o que ponga en riesgo la
calidad de los productos.
10.5 Productos
terminados
10.5.1 De la
cuarentena
Deben mantenerse en cuarentena hasta su aprobación final en las condiciones
establecidas por el laboratorio fabricante.
10.5.2 Del
producto terminado aprobado
Los productos terminados pueden ser comercializados solamente después de su
aprobación
10.6
Materiales y productos rechazados
10.6.1 De la
manipulación.
Deben existir procedimientos escritos para la manipulación de
materiales, productos intermedios a granel y productos terminados que han
sido rechazados. Los cuales deben
identificarse, mediante el uso de una etiqueta roja justificando la causa del
rechazo.
10.6.2 Del
destino de los materiales
Los materiales rechazados serán devueltos a los proveedores o destruidos,
de acuerdo al procedimiento establecido por el laboratorio fabricante y debe
cumplir con la normativa ambiental vigente.
10.6.3 De
la disposición del material obsoleto o desactualizado
Debe ser identificado, manipulado y destruido según
procedimiento, dejando registros.
10.7
Productos devueltos
10.7.1 Del
procedimiento.
Debe existir un procedimiento escrito para la devolución de producto.
10.7.2 Del
almacenamiento.
Los productos devueltos deben ser identificados y almacenados en un área
separada y de acceso restringido, de acuerdo a un procedimiento escrito.
10.7.3 Del
manejo.
Los productos devueltos serán manejados de acuerdo a un procedimiento
escrito establecido para este fin. En
dicho procedimiento se definirá quien es el responsable de esta acción
conjuntamente con Garantía de Calidad o Control de Calidad.
10.7.4 De las
condiciones extremas.
Los productos farmacéuticos devueltos por envejecimiento o que hayan sido
sometidos a condiciones inadecuadas de manejo o almacenamiento, incluyendo
temperatura extrema, humedad, humo, gases, presión, radiación o cualquiera otra
situación perjudicial, deben ser destruidos, según procedimiento escrito.
10.7.5 De los
registros.
Se deben mantener registros de los productos devueltos con el nombre, forma
farmacéutica, número de lote, motivo de la devolución, cantidad
devuelta y fecha de la devolución.
10.7.6 De la
investigación.
Una vez determinada la causa de la devolución, se debe investigar si esta
pudo afectar cualquier otro lote dejando registro de las acciones
correctivas y el seguimiento de la devolución.
11. DOCUMENTACION
11.1 Generalidades
11.1.1 De las
generalidades.
La documentación es parte esencial del Sistema de Garantía de Calidad, debe
considerarse en todos los aspectos de las Buenas Prácticas de Manufactura. La documentación escrita claramente evita
errores propios de la comunicación oral y permite seguir la historia de los
lotes. Las especificaciones, fórmulas, métodos e instrucciones de
fabricación, procedimientos y registros deben estar en forma impresa,
debidamente revisadas y aprobadas. La legibilidad de los documentos es de
importancia primordial.
11.1.2 Del
diseño
Todos los documentos deben de ser diseñados, revisados, y distribuidos
cuidadosamente de acuerdo al procedimiento.
11.1.3 De la
aprobación.
Los documentos deben ser aprobados, firmados, y fechados por las personas
autorizadas. Ningún documento debe
modificarse sin autorización.
11.1.4 De
las características de los documentos.
Los documentos deben:
a. Redactarse en forma clara, ordenada y libre de expresiones
ambiguas permitiendo su fácil comprensión.
b. Ser fácilmente verificables.
c. Revisarse periódicamente y mantenerse actualizados.
d. Ser reproducidos en forma clara, legible e indeleble.
11.1.5 Del
registro de datos en documentos.
La introducción
de datos, puede realizarse escribiendo a mano con letra clara, legible y con
tinta indeleble. Debe dejarse
espacio suficiente para permitir la realización del registro de datos.
11.1.6 De
otras forma de registro de los datos.
Los documentos y los datos pueden estar registrados en forma impresa, por
medios electrónicos o por medio de otro sistema. En el caso de almacenar la información de forma electrónica deben
crearse controles especiales. Si la documentación es realizada por el método de
procesamiento electrónico de datos, solo las personas autorizadas deben accesar
o modificar los datos en la computadora y debe existir un registro de los
cambios y las eliminaciones; el acceso debe de estar restringido por
contraseñas u otros medios y la entrada de los datos críticos debe ser
verificada.
11.1.7 De
las correcciones de datos en documentos.
Cualquier corrección realizada en un dato escrito de un documento debe
firmarse y fecharse; la corrección no debe impedir la lectura del dato
inicial. Cuando sea
necesario, habrá que indicar la causa de la corrección.
11.1.8 De la
trazabilidad.
Debe mantenerse registro de todas las acciones efectuadas o completadas de
tal forma que haya trazabilidad de las actividades significativas relativas a
la fabricación de productos farmacéuticos. Todos los registros incluyendo lo referente a los procedimientos de
operación, deben mantenerse por un año, como mínimo, después de la fecha de
expiración del producto terminado.
11.1.9 Del
listado.
Se debe establecer un listado maestro de documentos fácilmente disponible,
que identifique el estado de los mismos.
11.1.10 De la
ubicación.
Se debe contar con ediciones actualizadas de los documentos, en todos los
sitios donde se efectúen operaciones esenciales para el desempeño del proceso.
11.1.11 De los
documentos obsoletos.
Se debe evitar la utilización de documentos invalidados u
obsoletos. Éstos se deben
retirar de todos los puntos de uso. El original del documento obsoleto se
debe mantener en un archivo histórico identificado.
11.2
Documentos exigidos
11.2.1 De las
especificaciones.
Debe disponerse de especificaciones autorizadas y fechadas por control de
calidad para la materia prima, material de envase, empaque, productos
intermedios o granel y producto terminado.
11.2.2 Del
contenido de las especificaciones de materiales y producto terminado.
Las especificaciones de la materia prima, material de envase, empaque,
productos intermedios o granel y producto terminado, debe incluir:
a. Nombre del material o producto, (Denominación Común Internacional,
cuando corresponda).
b. Código de referencia interna.
c. Referencia, si la hubiere, de los libros oficiales.
d. Fórmula química (cuando aplique).
e. Requisitos cuali y cuantitativos con
límites de aceptación (cuando aplique).
f. Las técnicas analíticas o procedimiento.
g. Procedimiento de muestreo.
h. Muestra del material impreso. (cuando aplique)
i. Cantidad requerida para la muestra de retención.
j. Condiciones de almacenamiento y precauciones.
k. Proveedores aprobados y marcas comerciales (cuando aplique)
l. Descripción de la forma farmacéutica y detalles de empaque. (cuando aplique).
m.Vida en anaquel. (cuando aplique).
11.2.3 De
la actualización.
Debe haber una revisión periódica de las especificaciones analíticas,
usando de referencia los libros oficiales.
11.2.4 De la
fórmula maestra.
Se debe contar con una formula maestra para cada producto y tamaño del lote
a fabricar.
11.2.5 Del
contenido de la fórmula maestra
La Fórmula Maestra debe incluir:
a) El nombre y código del producto correspondiente a su
especificación.
b) Una descripción de la forma farmacéutica, concentración del
principio activo principio activo y tamaño del lote.
c) Fórmula cuali-cuantitativa expresada en
unidades del sistema internacional, de las materias primas a emplearse,
(debe hacer mención de cualquier sustancia que pueda desaparecer durante el
proceso), usando el nombre y código que es exclusivo para cada material.
d) Una lista de material de empaque primario y secundario a emplearse,
indicando la cantidad de cada uno, usando el nombre y código que es exclusivo
para cada material.
e) Una indicación del rendimiento esperado con los límites de
aceptabilidad y de los rendimientos intermedios pertinentes, en los casos que
corresponda.
f) Indicación del área y de los principales equipos a ser
empleados.
g) Instrucciones detalladas de los pasos a seguir en el proceso de
producción.
h) Instrucciones referentes a los controles durante el proceso, con
sus límites.
i) Cuando fuere necesario, instrucciones para el almacenamiento de los
productos, incluyendo el contenedor, el etiquetado y cualesquiera otras
condiciones de almacenamiento.
j) Precauciones especiales que deben tomarse en cuenta.
k) Nombre, firma y fecha de las personas responsables de aprobar la
fórmula maestra.
11.2.6 De
la relación entre Fórmula Maestra y el Protocolo de Registro Sanitario.
Las Fórmulas Maestras de todos los productos fabricados, deben coincidir
con las fórmulas presentadas en la documentación para obtención del registro
sanitario.
11.2.7 De
la emisión de la orden de producción.
La orden de producción correspondiente a un lote debe ser emitida por el
departamento de producción o cualquier otra instancia superior, según la
organización de la empresa conteniendo la información necesaria para la producción,
la cual debe ser una copia exacta del registro de la fórmula maestra (que
al asignarle un código de lote se convierte en orden de producción). Debe estar autorizada por los responsables de
los departamentos involucrados.
11.2.8 Del
contenido de la orden y del registro de producción.
Además de lo indicado en la formula maestra debe contener lo siguiente:
a. código o número de lote.
b. fecha de inicio y finalización de la producción.
c. fecha de expiración del producto.
d. firma de las personas que autorizan la orden de producción.
e. número de lote de la materia prima.
f. firma de la persona que despacha, recibe y verifica los insumos.
g. firma de las personas que intervienen y supervisan los procesos.
h. resultados de los análisis del producto en proceso.
i. hojas para el registro de controles durante el proceso y espacio
para anotar observaciones.
j. declaración del rendimiento teórico previsto con los límites de
aceptación, y de rendimientos intermedios significativos, en su caso.
k. Indicaciones de las precauciones necesarias para el almacenamiento del
producto a granel si fuera necesario.
l. Instrucciones para la toma de muestras en las etapas que sean
necesaria.
11.2.9 Del
contenido de la orden de envasado y empaque
Además de lo indicado en la formula maestra, la orden de envasado y empaque
debe incluir lo siguiente:
a. código o número de lote.
b. cantidad del producto a envasar o empacar.
c. fecha de inicio y finalización de las operaciones de acondicionamiento.
d. fecha de expiración del producto.
e. firma de las personas que autorizan la orden de envase y empaque.
f. número de lote de cada material de envase y empaque utilizado.
g. firma de la persona que despacha, recibe y verifica los insumos.
h. firma de las personas que intervienen y supervisan los procesos.
i. hojas para el registro de controles durante el proceso y espacio
para anotar observaciones.
j. muestras del material de acondicionamiento impreso que se haya
utilizado, incluyendo muestras con el número de lote, fecha de expiración y
cualquier impresión suplementaria.
k. cantidades de los materiales impresos de acondicionamiento que han
sido devueltos al almacén o destruidos y las cantidades de producto
obtenido, con el fin de obtener el balance adecuado.
l. Número de registro sanitario.
11.3 Procedimientos
y registros
11.3.1 De los
procedimientos.
Se debe contar con procedimientos escritos para el control de la producción
y demás actividades relacionadas. Estos documentos deben ser registrados durante la ejecución de las
funciones respectivas, debiendo quedar escritos y firmados de conformidad con
el registro de firmas, inmediatamente después de su realización.
Cualquier desviación de los procedimientos que pueda afectar la calidad del
producto por un evento atípico, debe quedar registrada y justificada.
11.3.2 De
los registros de los lotes.
Cada lote de producto debe generar registros de producción y control, para
garantizar el cumplimiento de los procedimientos escritos y aprobados.
11.3.3 De
la revisión de los registros de los lotes.
Control de calidad o garantía de calidad debe revisar y aprobar todos los
registros de producción y control de cada lote terminado, para verificar el
cumplimiento de los procedimientos escritos y aprobados. Cualquier desviación no justificada debe ser
ampliamente investigada, la cual debe extenderse a otros lotes afectados y a
otros productos que puedan estar asociados con la discrepancia
encontrada.
11.3.4 Del
archivo y conservación
Debe existir un procedimiento escrito para el archivo y conservación de la
documentación de un lote cerrado de producción.
11.3.5 De los
procedimientos.
Debe disponerse de procedimientos escritos y registros
correspondientes de las actividades realizadas sobre:
a. mantenimiento, limpieza y sanitización de
edificios e instalaciones.
b. uso, mantenimiento, limpieza y sanitización
de equipos y utensilios.
c. sanitización y mantenimiento de tuberías
y de las tomas de fluidos.
d. calibración de equipo.
e. asignación de número de lote
f. capacitación del personal,
g. uso y lavado de uniformes,
h. control de las condiciones ambientales,
i. prevención y exterminio de plagas (contemplando la no contaminación
de equipos, materias primas, material de acondicionamiento y producto
terminado, con insecticidas, agentes de fumigación y materiales de
saneamiento).
j. recolección, clasificación y manejo de basuras y desechos.
k. muestreo.
l. validaciones,
m. cualquier otro que sea necesario.
12. PRODUCCION
12.1 Generalidades
12.1.1 De
las generalidades.
De conformidad con las autorizaciones de fabricación, en las operaciones de
producción se debe cumplir procedimientos claramente definidos con el objeto de
obtener productos que reúnan las condiciones de calidad exigidas.
12.1.2 De las
operaciones.
Todas las operaciones de manejo de materiales y productos, tales como
cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, despacho, elaboración,
envasado y distribución, deben efectuarse de conformidad con procedimientos o
instrucciones escritas y debidamente registradas.
12.1.3 De las
desviaciones
Debe evitarse cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos,
cuando haya que efectuar alguna desviación, está debe ser aprobada por escrito por
la persona asignada con participación del Departamento de Control de Calidad.
12.1.4 Del
reproceso
Solo en casos excepcionales habrá de reprocesarse los productos rechazados.
Será permitido solamente si no se
ve afectada la calidad del producto, si reúnen todas las especificaciones, y si
se efectúa de conformidad con un proceso bien definido y autorizado, una vez
realizada la evaluación de los riesgos existentes. Se debe registrar el
reprocesado y asignarse un nuevo código o número al lote reprocesado. El
producto no podrá ser reprocesado una vez que haya salido del laboratorio
fabricante.
12.1.5 De los
registros
Deben mantenerse registros de los controles efectuados durante el proceso,
los cuales formaran parte de los registros de los lotes
12.1.6 Del uso
del área.
No deben llevarse a cabo operaciones simultáneas con diferentes productos
en la misma área, a excepción del área de empaque secundario con sus líneas
definidas y separadas.
12.1.7 De la
identificación
Durante todo el proceso, todos los materiales, producto a granel, equipos y
áreas utilizadas, deberán identificarse como mínimo con: nombre del producto
que se esté elaborando, código o número de lote y fase del proceso.
12.1.8 Del
muestreo
La toma de la muestra de los productos intermedios y de los productos
terminados, debe basarse en criterios estadísticos relacionados con la
variabilidad del proceso, los niveles de confiabilidad y el grado de precisión
que se requiere. Realizándose en
la misma área de producción.
12.1.9 Del
uso exclusivo de las áreas y equipo de producción
No se debe utilizar las áreas y el equipo destinado a la producción de
medicamentos para producir otro tipo de productos.
12.2
Prevención de la contaminación cruzada y microbiana en la producción
12.2.1 De la
contaminación
Se debe evitar la contaminación en todas las fases de producción, los
productos y materiales deberán protegerse de la contaminación microbiana o de
otro tipo de contaminación que incida en la calidad.
12.2.2 De la
contaminación cruzada
La contaminación cruzada debe evitarse mediante las medidas técnicas o
procedimientos, tales como:
a. existencia de esclusas. (cuando aplique)
b. áreas con diferenciales de presión
c. sistemas de inyección-extracción que garanticen la calidad de aire.
d. uso de ropa protectora dentro de las áreas en las que se elaboren
productos con riesgo especial de contaminación cruzada.
e. uso de procedimientos de limpieza y sanitización.
f. pruebas para detectar residuos (trazas), en los productos altamente
activos.
g. utilización de etiquetas con la situación del estado de limpieza
del equipo y áreas
12.2.3 De
la verificación de las medidas adoptadas.
Debe verificarse periódicamente la eficacia de las medidas destinadas a
prevenir la contaminación cruzada. Dicha
verificación se debe hacer de conformidad con procedimientos de operación.
12.2.4 De la
contaminación microbiológica.
Para productos no estériles, se deben establecer y cumplir procedimientos
escritos y validados, para evitar la contaminación con microorganismos
patógenos y mantener los recuentos microbianos dentro de especificaciones.
12.3
Controles en proceso
12.3.1 Del
despeje de línea
Antes de iniciar las operaciones de producción se debe verificar, registrar
y documentar todas las acciones requeridas para asegurar que el equipo y el
área estén limpios para su utilización y se encuentre libre de productos,
documentos y materiales no necesarios para las operaciones previstas.
12.3.2 De los
controles durante el proceso.
Los controles durante el proceso deben realizarse dentro de las áreas de
producción siempre que no pongan en riesgo la producción.
12.3.3 De los
controles en línea.
El control del producto en línea, durante el envasado y empaque debe
incluir al menos los siguientes:
a. Aspecto general de los envases;
b. La cantidad de material de acondicionamiento este completo y
correcto.
c. El lote y la fecha de expiración están correctos y legibles.
d. Funcionamiento adecuado de los controles de línea.
e. Verificar la integridad de los sellos.
12.3.4 De los
controles microbiológicos.
Deben realizarse controles microbiológicos de superficie de acuerdo a un
programa y procedimiento establecido. Se deben mantener los registros apropiados.
12.3.5 De los
controles ambientales
Se deben llevar a cabo y registrarse los controles ambientales.
12.3.6 Del
material impreso.
El material impreso para la rotulación de cada lote, debe ser
cuidadosamente inspeccionado para verificar y documentar, que su identidad
corresponde con la rotulación especificada en el registro de producción.
12.3.7 Del
tiempo de etiquetado.
El etiquetado debe efectuarse después del envasado y cierre, si se demora
se deben tomar medidas para asegurar que no haya confusión o errores en el
etiquetado.
12.3.8 De las
muestras tomadas
Las muestras tomadas de la línea de envasado y empaque no deben
volver a la misma.
12.3.9 De
las desviaciones de rendimiento
Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debe ser
registrada e investigada.
12.3.10 De la
conciliación.
Se deben establecer procedimientos escritos, para conciliar las cantidades
de etiquetas entregadas, usadas, devueltas en buen estado y destruidas. Se debe realizar una evaluación de las
diferencias encontradas e investigar sus causas. Los resultados, conclusiones y
acciones correctivas deben registrarse.
13 GARANTIA DE
CALIDAD.
13.1
Generalidades
13.1.1 De las
generalidades.
Garantía de calidad es responsabilidad de la dirección de la empresa
y exige la participación y el compromiso del personal de los diferentes
departamentos y a todos los niveles dentro de la empresa. Para asegurar la calidad es necesaria la
existencia de una política de calidad definida y documentada en un sistema de
garantía de calidad
13.1.2 Garantía
de calidad.
El sistema de Garantía de Calidad debe asegurar que:
a. Los medicamentos se diseñan y desarrollan de forma que se tenga en
cuenta lo requerido por las Buenas Prácticas de Manufactura y las Buenas Prácticas
de Laboratorio, disponiéndose de los protocolos y registros correspondientes.
b. Las operaciones de producción y control deben estar claramente
especificadas de acuerdo con las Buenas Prácticas de Manufactura.
c. Las responsabilidades del personal directivo estén claramente
especificadas y divulgadas.
d. Se tengan requisitos establecidos para el abastecimiento y
utilización de la materia prima, materiales de envase y empaque y en la
preparación de los productos.
e. Se realiza una evaluación y aprobación de los diferentes
proveedores.
f. Se realizan todos los controles necesarios de los productos
intermedios y cualquier otro tipo de controles durante el proceso.
g. El producto terminado se ha elaborado y controlado de forma
correcta, según procedimientos definidos.
h. Exista un procedimiento para la recopilación de la documentación
del producto que se ha elaborado.
i. Los medicamentos no se venden o suministran antes de que una
persona calificada haya aprobado que cada lote de producción se ha fabricado y
controlado de acuerdo a los requisitos de la autorización de comercialización.
j. Se tomen medidas adecuadas para asegurar, que los medicamentos sean
almacenados y distribuidos de manera que la calidad se mantenga durante todo el
período de vida útil.
k. Existe un procedimiento de autoinspecciòn
y auditoría de la calidad que evalúa periódicamente la efectividad y
aplicabilidad del sistema de Garantía de Calidad.
l. Existan procedimientos, programas y registros de los Estudios de
Estabilidad de los productos, los cuales garanticen las condiciones apropiadas
de manejo, almacenamiento y fecha de expiración.
m. Exista un plan maestro de validación y su cumplimiento
14. CONTROL
DE CALIDAD.
14.1 Generalidades.
14.1.1 De las
generalidades
Control de calidad como parte de Buenas Prácticas de Manufactura,
debe de contar con la documentación necesaria que asegure que el suministro de
materiales y la comercialización de productos, se realice hasta que su calidad
haya sido aprobada.
14.1.2 De
control de calidad.
El laboratorio fabricante debe contar con una unidad de Control de Calidad
la cual no debe limitarse a operaciones de laboratorio, sino que debe
intervenir en todas las decisiones que afecte la calidad del producto.
14.1.3 De la
independencia
La unidad de Control de Calidad debe ser independiente de producción y
estar bajo la responsabilidad de un profesional calificado. Contará con los recursos adecuados que
garanticen que todas las decisiones se realicen de forma confiable.
14.1.4 De las obligaciones.
La unidad de control de calidad tendrá, entre otras obligaciones las
siguientes: establecer, validar, verificar y aplicar todos los procedimientos
de control de calidad, conservar las muestras de referencia de materiales y productos,
garantizar el etiquetado correcto de los envases, de materiales y productos,
realizar la estabilidad de los productos, participar en la investigación de
reclamos relativos a la calidad del producto y cualquier otra actividad
pertinente a las operaciones de control de calidad, estas se realizarán de
acuerdo a procedimientos escritos y deben quedar registradas.
14.1.5 De
la aprobación de los productos terminados.
La aprobación de cada lote de productos terminados, debe realizarlo la
persona responsable de la misma, después de evaluar debidamente que, dicho lote
está conforme con las especificaciones establecidas, incluyendo las
condiciones de producción, análisis en proceso y la documentación para su
aprobación final.
14.1.6 De las
desviaciones
Cualquier desviación de los parámetros escritos debe ser investigada y
documentada, dando seguimiento a las acciones correctivas
14.1.7 Del
acceso del personal de control de calidad.
El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de
producción con fines de muestreo, inspección, investigación y otros
trabajos relacionados con las Buenas Prácticas de Manufactura.
14.1.8 De
los equipos de control de calidad.
La unidad de control de calidad debe contar con el equipo necesario para realizar
los análisis requeridos. En caso
de no contar con equipo requerido para efectuar análisis específicos,
debe contratar los servicios analíticos de un laboratorio de Control de Calidad
debidamente autorizado.
14.1.9 Del
mantenimiento y calibración del equipo
El equipo de la unidad de control de calidad debe tener programas y
registros escritos de mantenimiento, verificación y calibración, para asegurar
su funcionamiento correcto y la validez de los resultados.
14.2
Documentación
14.2.1 De los
documentos de control de calidad.
La unidad de control de calidad debe tener como mínimo a su
disposición lo siguiente:
a. Especificaciones de toda materia prima y material de acondicionamiento.
b. Procedimiento para manejo de muestra de retención.
c. Metodología analítica para el análisis de materia prima y producto
terminado, con su referencia.
d. Procedimientos de control y resultados de las pruebas (incluyendo los
documentos de trabajo utilizados en el análisis y registros de laboratorio);
e. Informes / certificados analíticos
f. Registro de las condiciones ambientales, cuando aplique.
g. Procedimientos y registros de validación de los métodos de ensayo.
h. Procedimientos y registros para la calibración de instrumentos y
equipos.
i. Procedimientos y registros del mantenimiento del equipo.
j. Procedimiento de selección y calificación de proveedores.
k. Procedimiento y programa de sanitizacion de
áreas.
l. Procedimiento para el uso de instrumental.
m. Procedimiento para la aprobación y rechazo de materiales y producto
terminado.
n. Procedimiento para el mantenimiento de instalaciones de control de
calidad.
ñ. Procedimiento para el manejo y desecho de solventes.
o. Procedimiento para la recepción, identificación, preparación,
manejo y
almacenamiento de reactivos y estándares.
p. Procedimiento para el lavado de cristalería.
q. Cualquier otro procedimiento que sea necesario en la unidad de
Control de Calidad.
14.2.2 Del
archivo de control de calidad.
Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote debe
conservarse por un año después de la fecha de expiración.
14.3
Muestreo.
14.3.1 Del
procedimiento de muestreo.
El procedimiento debe contener como mínimo lo siguiente:
a. El método de muestreo
b. El equipo que debe utilizarse
c. La cantidad de muestra que debe recolectarse
d. Instrucciones para la eventual subdivisión de la muestra
e. Tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra
f. Identificación de los recipientes muestreados.
g. Precauciones especiales que deben observarse, especialmente en
relación con el muestreo de material estéril o de uso delicado.
h. Condiciones de almacenamiento
i. Instrucciones de limpieza y almacenamiento del equipo de muestreo
14.3.2 De la
representatividad de las muestras.
La cantidad de muestra debe ser estadísticamente representativa del lote de
materiales, productos intermedios y productos terminados.
14.3.3 De
la identificación de las muestras.
Las etiquetas deben indicar:
Nombre del material o producto.
Cantidad
Número de lote
Fecha de muestreo
Recipientes de los que se han tomado las muestras
Nombre y firma de la persona que realiza el muestreo.
14.3.4 De
las muestras de referencia.
Deben conservarse muestras de referencias de cada lote de ingredientes activos
y producto terminado hasta un año después de la fecha de expiración, en
cantidad suficiente para permitir un análisis completo. Los productos terminados, se conservarán
normalmente en su empaque final y se mantendrán en las condiciones de almacenamiento
según especificación del producto.
14.4
Metodología analítica
14.4.1 De los
métodos
Los métodos analíticos deben estar escritos, aprobados y validados.
14.4.2 Del
registro de datos de los análisis.
Los resultados de los análisis realizados quedarán registrados en los
correspondientes protocolos que incluirán, como mínimo los siguientes
datos:
Nombre del material o producto,
Forma farmacéutica (cuando aplique)
Presentación farmacéutica (cuando aplique)
Número de lote
Nombre del fabricante y proveedor, cuando se declare.
Referencias de las especificaciones y procedimientos analíticos
pertinentes.
Resultados de los análisis, con observaciones, cálculos, gráficas, cromatogramas y referencias.
Fechas de los análisis
Firma registrada de las personas que realicen los análisis
Firma registrada de las personas que verifiquen los análisis y los
cálculos.
Registro de aprobación o rechazo (u otra decisión sobre la consideración
del producto), fecha y firma del responsable designado.
14.4.3 De los
controles.
Todos los controles durante el proceso de producción, deben ser llevados a
cabo por personal asignado en dicho proceso, de acuerdo a los métodos
aprobados por control de calidad y sus resultados quedarán registrados.
14.4.4 De
los reactivos químicos, medios de cultivo, patrones y cepas de referencia
Los reactivos químicos, medios de cultivos, patrones y cepas de referencia
deben ser preparados, identificados, trazables, conservados y utilizados de
acuerdo con instrucciones definidas y escritas, manteniendo un control sobre
las fechas de expiración.
14.4.5 De
la rotulación de reactivos
Los reactivos de laboratorio se rotularán con la fecha de preparación,
fecha de vencimiento y la firma de la persona que los preparo, detallando las
condiciones específicas de almacenamiento. Además, en el caso de las soluciones volumétricas, se indicará la última
fecha de valoración y concentración.
14.5
Estabilidad
14.5.1 De las
generalidades
La unidad de control de calidad debe realizar evaluación de los productos
farmacéuticos terminados, con el fin de garantizar que el producto cumpla con
las especificaciones de calidad durante su vida útil. La estabilidad debe determinarse antes de la
comercialización y también después de cualquier modificación significativa en
la fabricación de los productos, aplicando los métodos de estabilidad
acelerada, estabilidad en estante o de largo plazo según la normativa vigente.
14.5.2 Del
programa y protocolo
La unidad de control de calidad debe de contar con un programa
permanente y protocolos, para la determinación de la estabilidad de los
productos, que incluya:
Descripción completa del producto
Parámetros y métodos de pruebas
Cantidad suficiente del producto
Cronograma de pruebas
Condiciones especiales de almacenamiento
Resumen de todos los datos obtenidos (informe, cálculos, conclusiones)
14.5.3 De la
vida útil
Se deben establecer fechas de caducidad y condiciones de almacenamiento
basado en el estudio de estabilidad.
15 PRODUCCIÓN
Y ANÁLISIS POR CONTRATO.
15.1
Generalidades.
15.1.1 De las
generalidades
La producción y análisis por contrato debe definirse, aprobarse y
controlarse correctamente, Existiendo un contrato por escrito entre el
contratante y el contratista (contratado) en el que se establezcan claramente
las obligaciones de cada parte.
15.1.2 De
contratos a terceros.
La producción y el análisis de productos por terceros deben ser
definidos, de mutuo consentimiento por medio de un contrato, mediante
instrumento público.
15.1.3 De
las obligaciones del contrato.
El contrato debe estipular claramente las obligaciones de cada una de las
partes, con relación a la fabricación, manejo, almacenamiento, control y
liberación del producto.
15.1.4 Del
responsable
En el contrato se debe establecer claramente la persona responsable
de autorizar la liberación de cada lote para su comercialización y de emitir el
certificado de análisis.
15.1.5 Del
contenido del contrato.
El contrato a terceros deberá contemplar como mínimo los siguientes
aspectos:
Debe ser redactado por personas competentes y autorizadas.
Aceptación de los términos del contrato por las partes.
Aceptación del cumplimiento de la normativa vigente de Buenas Prácticas
de Manufactura o Buenas Prácticas de Laboratorio, según sea el caso.
Abarcar la producción y el análisis o cualquier otra gestión técnica
relacionada con estos.
Debe describir el manejo de materias primas, material de
acondicionamiento, graneles y producto terminado, en caso
de que sean rechazados.
Permitir el ingreso del contratante a las instalaciones del contratista
(contratado), para auditorias.
Permitir el ingreso del contratista (contratado) a las instalaciones del
contratante.
Listar cada uno de los productos o servicios de análisis objeto
del contrato.
15.1.6 De
la inspección a las instalaciones del contratista.
En caso de producción o análisis por contrato, el contratista (contratado)
debe aceptar que puede ser inspeccionado por la Autoridad Reguladora.
15.2
Del contratante.
15.2.1 De
las responsabilidades del contratante.
El contratante debe asegurarse que el contratista (contratado):
Cumpla con los requisitos legales, para su funcionamiento.
Cumpla con las buenas prácticas de manufactura y de laboratorio, con
instalaciones, equipo, conocimientos y experiencia para llevar a cabo
satisfactoriamente el trabajo contratado.
Posea certificado vigente de buenas prácticas de manufactura.
Entregue los productos elaborados cumpliendo con las especificaciones correspondientes
y que han sido aprobados por una persona calificada.
Entregue los certificados de análisis con su documentación de soporte,
cuando aplique según contrato.
15.3
Del contratista.
15.3.1 De las
responsabilidades del contratista (contratado).
El contratista (contratado) debe asegurarse que el contratante:
cumpla con los requisitos legales para su funcionamiento.
Tramite y obtenga el registro sanitario del producto a fabricar.
Proporcione toda la información necesaria para que las operaciones se
realicen de acuerdo al registro sanitario y otros requisitos legales.
15.3.2 De las
limitaciones.
El contratista no podrá ceder a un tercero en todo o en parte el trabajo
que se le ha asignado por contrato. Además
debe abstenerse de llevar a cabo cualquier actividad que pueda afectar la
calidad del producto fabricado o analizado.
16. VALIDACION
16.1 Generalidades
16.1.1 De las
generalidades
Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las buenas
prácticas de manufactura y deben efectuarse de acuerdo a un plan maestro
y su programa quedando registrados los resultados y conclusiones.
16.1.2 De la
organización
Debe existir un comité multidisciplinarlo
responsable de coordinar e implementar el plan maestro y todas las actividades
de validación.
16.2 De la
conformación de equipos
Deben existir equipos conformados por expertos en los diferentes aspectos a
validar.
16.3 De los
protocolos e informes
Deben existir protocolos de validación que describan el procedimiento a
seguir para la realización de la validación y un informe final o dictamen que
resuma los resultados y conclusiones obtenidas, los mismos deben estar
debidamente autorizados y archivados.
16.4
De la calificación y validación
Se deben realizar y documentar las calificaciones y validaciones de:
a. Equipos de Producción y control de calidad
b. Métodos analíticos
c. Procesos de producción de no estériles
d. Procesos de producción de estériles
e. Procedimientos de limpieza
f. Sistemas de agua
g. Sistemas de aire
h. Sistemas de vapor ( calderas, marmitas y otros)
i. Instalaciones
j. Sistemas informáticos, cuando aplique.
16.5 De
nueva fórmula
Cuando se adopte una nueva fórmula o método de preparación, se deben tomar
medidas para demostrar que las modificaciones realizadas dan como resultado un
producto que consistentemente posee la calidad exigida.
16.6
De la validación de modificaciones
Debe validarse las modificaciones importantes del proceso de producción
incluyendo cualquier cambio en el equipo, condiciones de las áreas de
producción o en los materiales que puedan influir en la calidad del
producto o en la reproducibilidad del proceso.
16.7
De la revalidación
Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de
validación y deben ser objeto de revalidación periódica de forma crítica para
garantizar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos.
17. QUEJAS,
RECLAMOS Y RETIRO DE PRODUCTOS.
17.1 Generalidades
17.1.1 De las
generalidades.
Todo reclamo, queja, retiro o cualquier información relativa a productos
posiblemente defectuosos deben ser objeto de una investigación de acuerdo a
procedimientos escritos. Debe
existir un sistema para retirar del mercado en forma rápida y efectiva un
producto cuando éste tenga un defecto o exista sospecha de ello.
17.2
Reclamos.
17.2.1 De
la persona responsable del seguimiento de la queja o reclamo.
Los procedimientos deben indicar la persona responsable de atender las
quejas y reclamos, y de decidir que medidas deben
adoptarse en conjunto con personal de otros departamentos involucrados que la
asistan en esta tarea.
17.2.2 De
los procedimientos de quejas y reclamos.
El fabricante debe contar con procedimientos escritos para el manejo de
productos devueltos por quejas o reclamos, que debe incluir, como mínimo, lo
siguiente:
Nombre del producto.
Forma y presentación farmacéutica.
Código o número de lote del producto.
Fecha de expiración.
Nombre y datos generales de la persona que
realizó el reclamo.
Fecha del reclamo.
Motivo de reclamo.
Revisión de las condiciones del producto
cuando se recibe.
Investigación que se realiza.
Determinación de las acciones correctivas y
medidas adoptadas.
17.2.3 De la
investigación en otros lotes
Si se descubre o sospecha un defecto en un lote deben evaluarse otros lotes
que pudieran haber sido afectados.
17.2.4 Del
registro de acciones y medidas adoptadas
Se debe tomar nota de todas las acciones y medidas adoptadas como resultado
de una queja y referirlas a los registros correspondientes al lote en cuestión.
17.2.5 De la
revisión periódica
Los registros de reclamos deberán revisarse periódicamente para buscar
cualquier indicación de problemas específicos o repetitivos que requieran
acción especial y el eventual retiro de productos comercializados.
17.2.6 De
la información a las autoridades competentes
Se deberá informar a la Autoridad Reguladora cuando un fabricante
considere necesario tomar alguna medida en relación con una fabricación
defectuosa, deterioro o cualquier otro problema grave de calidad de un
producto.
17.3
Retiros.
17.3.1 De la
orden
La orden de retiro de un producto del mercado, debe ser emitida por la
Autoridad Reguladora o por el fabricante.
17.3.2 Del
responsable.
Debe asignarse un responsable de la coordinación independiente del
departamento de ventas, y la ejecución del retiro de productos se debe realizar
de acuerdo a un procedimiento escrito.
17.3.3 De los
procedimientos
Debe haber procedimientos establecidos por escrito, comprobados y
actualizados periódicamente, con el fin de organizar las actividades de retiro
en forma ágil y rápida. Este debe
incluir la notificación inmediata a las autoridades correspondientes de los
diferentes países.
17.3.4 Del acceso.
El responsable del retiro debe tener fácil acceso a los registros de
distribución
17.3.5 Del
informe.
Debe registrarse el proceso de retiro y redactarse un informe sobre
el mismo, como también conciliarse los datos relacionados con las cantidades de
producto distribuido y retirado.
17.3.6 De
la identificación y almacenamiento de productos retirados.
Los productos retirados se identificarán y almacenarán independientemente
en un área segura mientras se esté a la espera de una decisión sobre su destino
final.
18 AUTOINSPECCION
Y AUDITORIAS DE CALIDAD
18.1 Autoinspección
18.1.1 De las
generalidades
El laboratorio fabricante debe realizar autoinspecciones
y auditorias periódicas.
18.1.2 Del
procedimiento y programa de autoinspección.
Se debe definir un procedimiento y un programa de autoinspección
para verificar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura y emitir
un informe que incluya las evaluaciones, resultados, conclusiones y las medidas
correctivas recomendadas.
18.1.3 Del
seguimiento
Todas las recomendaciones, referentes a medidas correctivas, deben ponerse
en práctica. El
procedimiento de autoinspección debe documentarse y
debe instituirse un programa efectivo de seguimiento y cumplimiento de las
acciones correctivas
18.1.4 De la
frecuencia
La autoinspección debe efectuarse en forma
regular por lo menos una vez al año. Se podrán hacer en forma parcial, garantizando que a lo largo de un año,
todos los departamentos del laboratorio fabricante han sido auditados
18.1.5 Del
personal que ejecuta la autoinspección.
El personal asignado para realizar la autoinspección
debe ser un grupo de expertos en sus respectivos campos y tener conocimiento
de las Buenas Prácticas de Manufactura con el fin de evaluar de
forma objetiva todos los sistemas.
18.1.6 De
la guía para realizar autoinspección.
Para realizar autoinspecciones se podrá
utilizar la “Guía de verificación de buenas prácticas de manufactura para la
industria farmacéutica” que será publicada mediante resolución por parte del
Ministerio de Salud.
18.2 Auditorias
18.2.1 Generalidades
Como complemento de las autoinspecciones se deben
realizar auditorias de calidad, las cuales deben
extenderse a los proveedores y contratistas locales y a los
externos.
18.2.2 Del
personal que ejecuta la auditoria.
La auditoria de la calidad puede ser realizada
por expertos independientes al Laboratorio fabricante o bien por un equipo
designado por la administración del laboratorio, específicamente con ese fin.
18.2.3 Del
procedimiento.
Se debe definir un procedimiento para la realización de auditorias
para detectar cualquier deficiencia en la garantía de calidad y emitir un
informe que incluya los resultados y conclusiones.
19. VIGILANCIA Y
VERIFICACION
La vigilancia y verificación del cumplimiento del presente Reglamento le
corresponde a la autoridad reguladora.
En casos justificados, las autoridades sanitarias podrán verificar el
cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura de los laboratorios
fabricantes establecidos fuera del país, aplicando el presente reglamento
técnico.
19.1 De las
Auditorias o Inspección de la Autoridad Reguladora.
19.1.1 Todo
laboratorio fabricante queda sujeto a auditorias o inspecciones periódicas por
parte del Ministerio de Salud.
19.1.2 Las inspecciones
para la verificación del cumplimiento del presente reglamento se harán
utilizando la “Guía de verificación de buenas prácticas de manufactura para la
industria farmacéutica”, que el Ministerio de Salud publicará para tal fin
mediante resolución.
19.1.3 Para
el cumplimiento del presente reglamento es obligatorio cumplir con todos los
puntos declarados como críticos en la “Guía de verificación de buenas
prácticas de manufactura para la industria farmacéutica”. De incumplir con lo establecido no se le
otorgará el permiso sanitario de funcionamiento y se procederá al cierre total
o parcial del laboratorio.
19.1.4 Cuando la
Autoridad Reguladora determine que un laboratorio incumple con lo establecido
en este reglamento, será notificado mediante una orden sanitaria tal situación,
otorgándosele un plazo para su cumplimiento. Finalizado dicho plazo, si se constata que se
mantienen las no conformidades con el reglamento, se procederá al cierre total
o parcial del establecimiento y la cancelación del permiso de
funcionamiento.
20 ELEMENTOS
COMPLEMENTARIOS
20.1 Concordancia
y Correspondencia
-Informe 32. Series de
informes técnicos 823, Comité de expertos de la OMS en especificaciones para
las preparaciones Farmacéuticas Ginebra 1992
-Reglamento de Buenas
Prácticas de Manufactura de la Industria Farmacéutica, Anexo 3 de la resolución
93-2002 (COMIECO-XXIV)
21 Bibliografía
Arias, Tomas D.
Glosario de Medicamentos: desarrollo, evaluación y uso.
Organización
Panamericana de la Salud
Washington, D.C.: OPS,
c1999, 333p
Reglamento de Buenas Practicas de Manufactura para Laboratorios de Productos
Farmacéuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social.
Departamento de Regulación y Control de Productos Farmacéuticos y Afines. Guatemala,
Marzo 2004
Normas de Correcta
Fabricación. Volumen 4. Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea. Comisión
Europea. Edición 1999
Anexo A
(Normativo)
A. Fabricación
de Productos Farmacéuticos Estériles.
A.1 Generalidades
A.1.1 De los
requisitos
El Laboratorio fabricante de estos productos deben tener Permiso sanitario
de funcionamiento correspondiente y cumplir con el Reglamento de Buenas
Prácticas de Manufactura, en lo que aplique, además de lo indicado en este
anexo.
A.1.2 De
los requisitos especiales
La producción de productos farmacéuticos estériles debe estar sujeta a
requisitos especiales para minimizar los riesgos de contaminación microbiana,
de partículas y de pirógenos.
A.1.3
De las áreas de producción
La producción de productos farmacéuticos estériles debe realizarse en áreas
limpias en las que el ingreso debe ser a través de esclusas para el
personal, equipos y materiales.
A.1.4 De
las operaciones
Las operaciones de preparación de materiales, producción y esterilización
deben llevarse a cabo en áreas separadas dentro del área limpia.
A.1.5
De las categorías de producción
Las operaciones de producción de estériles se deben realizar por alguna de
las siguientes categorías
A) Producción aséptica
B) Producción con esterilización final
C) Producción con esterilización por filtración
A.1.6 De las
Condiciones
El diseño de las áreas debe garantizar que se alcancen los niveles de
calidad del aire en funcionamiento o en reposo.
A.1.7 De la
clasificación de las áreas
Las áreas limpias destinadas a la fabricación de preparaciones
estériles deben de cumplir con la clasificación en grados A, B, C, D.
NOTA No. 1
Grado A
Es el área específica de operaciones de alto riesgo. Estas condiciones se consiguen normalmente en
cabina de flujo laminar. Los sistemas de flujo laminar deben proporcionar
una velocidad homogénea del aire de 0.45 m/s + / - 20% en el punto
de trabajo.
Grado B
Entorno para el área de grado A, en el caso de preparación y llenado
aséptico.
Grado C y D
Áreas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de
medicamentos estériles.
TABLA A1-CLASIFICACION DE PARTICULAS DE AIRE
CORRESPONDIENTE A LOS
DIFERENTES
GRADOS.
|
EN REPOSO (b)
|
EN FUNCIONAMIENTO
|
GRADO
|
Número máximo
permitido de partículas/m3 .
|
|
0.5-5µm
|
>5µm
|
0.5-5 µm
|
>5µm
|
A
|
3 500
|
0
|
3 500
|
0
|
B(a)
|
3 500
|
0
|
350 000
|
2 000
|
C(a)
|
350 000
|
2 000
|
3 500 000
|
20 000
|
D(a)
|
3 500 000
|
20 000
|
Sin definir (c
)
|
Sin definir (c
)
|
(a) Con el fin de alcanzar los grados de aire B, C, D, el número
de renovaciones del aire debe ser proporcional al tamaño del área, del equipo y
personal presente en la misma. El sistema de aire debe estar provisto de filtros HEPA, para los grados
A, B y C, los cuales deberán estar ubicados al nivel del techo o pared.
(b) Las orientaciones dadas para el número máximo permitido de
partículas en la situación “en reposo”, corresponde aproximadamente a la Norma
Federal 209 E de Estados Unidos de Norteamérica y a las clasificaciones ISO de
la forma siguiente: Los grados A y B se corresponde con la clase 100, el grado
C con la clase 10,000 y el grado D con la clase 100,000.
(c) El requisito y límite de ésta área dependerá de la
naturaleza de las operaciones que se realicen en ella.
TABLA A2
OPERACIONES QUE DEBEN REALIZARSE EN LOS DIVERSOS
GRADOS.
GRADO
|
OPERACIONES
|
A
|
Llenado de productos
con alto riesgo de contaminación.
Preparación y
llenado de productos asépticos.
|
B
|
Entorno del Grado A
para productos asépticos.
|
C
|
Preparación y
llenado de productos con esterilización final o por filtración y proceso de
filtración con sistemas cerrados.
|
D
|
Preparación de materiales
no estériles.
|
A.1.8 Del control
de partículas
A fin de controlar el nivel de partículas de los distintos grados se debe
monitorear las áreas “en funcionamiento” y documentarlo
A.1.9 Del
monitoreo microbiológico de las áreas
Se deben realizar controles microbiológicos de las distintas áreas en
funcionamiento y documentarlos. Los
resultados no deben superar los límites establecidos en la tabla A3 y deben
incluirse en la documentación del lote para su evaluación al momento de la
liberación del producto terminado.
NOTA No. 2
TABLA A3 Limites
permitidos para el monitoreo microbiológico
|
Máximo numero de microorganismos viables permitidos
|
GRADO
|
Muestra de aire ufc/m3
|
Placas de
sedimentación (diámetro 90mm) ufc/4 horas (a)
|
Placas de contacto
(diámetro 55 mm)
ufc/placa
|
Impresión de guantes
5 dedos ufc/guante
|
A
|
<3
|
<3
|
<3
|
<3
|
B
|
10
|
5
|
5
|
5
|
C
|
100
|
50
|
25
|
-
|
D
|
200
|
100
|
50
|
-
|
(a) Las placas
de sedimentación individuales deben exponerse no menos de cuatro horas.
A.1.10 De los
límites de alerta
Debe establecerse límites de alerta, si estos se superan se deben adoptar
medidas correctivas según los resultados del monitoreo.
A.2 Producción
Aséptica.
A.2.1 Generalidades
La producción aséptica se debe realizar con materiales estériles y en
ambiente grado A con entorno de grado B.
A.2.2
De la elaboración y llenado
La elaboración y llenado de formas farmacéuticas líquidas, sólidas y
semisólidas estériles deben realizarse en un ambiente de grado A con un
entorno de grado B, cuando el producto esté expuesto.
A.2.3 Del
traslado de recipientes parcialmente cerrados
El traslado de recipientes parcialmente cerrados, como los utilizados en la
liofilización, antes de completar su cerrado, debe realizarse en un ambiente de
grado A con un entorno de grado B o bien en bandejas de transporte cerradas en
un ambiente de grado B.
A.3 Producción
con esterilización final.
A.3.1 Generalidades
Las soluciones deben elaborarse en un ambiente de grado C, con el objeto de
obtener conteos microbianos y particulados bajos,
aptos para filtración y esterilización inmediatas. Las soluciones pueden elaborarse en ambiente de
grado D, siempre que se tomen medidas adicionales para reducir al mínimo la
contaminación, con el uso de reactores herméticos.
El llenado de preparaciones parenterales, debe efectuarse en un área de
trabajo con flujo de aire laminar Grado A, en un ambiente de grado C y las no
parenterales se llenaran en un ambiente grado C.
La elaboración y el llenado de productos estériles semisólidos deben
realizarse en un ambiente de grado C antes de la esterilización final.
A.3.2
De las condiciones de riesgo
Cuando exista un riesgo inusual de contaminación para el producto por
el entorno, debido a que la operación de llenado sea lenta, los recipientes
tengan cuello ancho o estén expuestos necesariamente durante más de unos
segundos antes de su cierre, el llenado debe hacerse en una área de grado A con
un entorno al menos de grado C.
A.4 Producción
con esterilización por filtración
A.4.1 Generalidades
La manipulación de la materia prima y la preparación de soluciones deben realizarse
en un ambiente grado C. Estas actividades pueden efectuarse también en un
ambiente grado D, siempre que se tomen medidas adicionales para reducir al
mínimo la contaminación, con el uso de reactores herméticos antes de la
filtración. Luego de la filtración
estéril, el producto debe manipularse y llenarse en recipientes bajo
condiciones estériles en un área de grado A o B con ambiente de grado B o C
respectivamente
A.5 Personal.
A.5.1 Del
número de personas en áreas limpias
En las áreas limpias sólo debe estar presente el número mínimo de personas
necesarias; esto es especialmente importante durante la producción
aséptica. Las inspecciones y
controles deben realizarse desde afuera de las áreas limpias.
A.5.2
De la capacitación específica del personal
El personal (incluyendo el personal de limpieza y mantenimiento), que
trabajan en dichas áreas deben someterse regularmente a programas de
capacitación relacionadas con la Buenas practicas de
manufactura de productos estériles, incluyendo la higiene y conocimientos
básicos de microbiología. El
ingreso de personas extrañas a las áreas estériles, que no hayan recibido
dicha capacitación, deben ser supervisadas cuidadosamente.
A.5.3
De las condiciones de higiene y salud del personal
El personal involucrado en la fabricación de preparaciones estériles debe
mantener altos niveles de higiene y limpieza. Tienen la obligación de informar sobre cualquier situación de salud que
pueda influir en las condiciones ambientales. Deben efectuarse exámenes
periódicos al personal para determinar si existen dichas condiciones.
A.5.4
Del ingreso a las áreas limpias
El personal que ingresa a las áreas limpias y a los vestidores debe hacerlo
usando el uniforme o vestimenta de uso en el laboratorio. Respecto al cambio, lavado de ropa
y aseo personal se deben seguir procedimientos establecidos.
A.5.5 De
las restricciones
Las personas que ingresan en las áreas limpias no deben usar reloj de
pulsera, joyas, celulares, radio localizador, cosméticos y ningún instrumento
ajeno al uniforme de los cuales puedan desprenderse partículas.
A.5.6
Del uniforme o vestimenta
El tipo y material de ropa debe ser de acuerdo al proceso de producción y
al grado del área; el uniforme o vestimenta debe usarse de tal forma que los
productos estén protegidos de la contaminación.
NOTA No. 3 Del
tipo de uniforme o vestimenta de acuerdo al grado del area
Uniforme o
vestimenta necesario para cada grado de área es el siguiente:
a. Grado D
Debe quedar cubierto totalmente el cabello, la barba y bigote. Debe usar un uniforme o vestimenta y zapatos o
cubre-zapatos.
b. Grado C
Debe quedar cubierto totalmente el cabello, la barba y el
bigote. Debe llevarse
un uniforme o vestimenta de una o dos piezas, ajustado en las muñecas,
con cuello alto, con zapatos o cubre-zapatos. Esta ropa no debe liberar
ninguna fibra ni partícula.
c. Grado
A/ B
Un cobertor de cabeza o escafandra que debe cubrirla totalmente; los bordes
inferiores de dicho cobertor deben introducirse dentro del cuello del traje;
debe llevarse un uniforme o vestimenta de una o dos piezas, ajustado en
las muñecas, con cuello alto. Debe
usarse mascarilla, guantes estériles de látex que no contengan talco,
calzado esterilizado o desinfectado; la parte inferior de los pantalones deben
introducirse dentro del calzado y los extremos de las mangas del uniforme deben
introducirse dentro de los guantes. El uniforme o vestimenta no debe liberar
ninguna fibra ni partícula y debe retener las partículas producidas por el
cuerpo.
A.5.7 De las precauciones del uso
de uniforme o vestimenta
El uniforme del área no estéril no debe introducirse al vestidor que
conduce directamente a las áreas de grado B y C. El personal de las áreas de grado A, B o C debe
usar uniforme limpio y estéril, según procedimiento escrito. El uniforme, las
mascarillas y los guantes se deben cambiar en cada sesión de trabajo.
A.5.8
Del lavado de uniformes o vestimentas
La limpieza y el lavado del uniforme utilizado en el área limpia deben
efectuarse de tal forma que no se adhieran partículas contaminantes que
posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Se debe disponer dentro de las instalaciones de
lavandería con un área dedicada para este tipo de uniformes. Las
operaciones de lavado deben efectuarse de conformidad con procedimientos.
A.5.9
De la esterilización de uniformes
Las operaciones de esterilización de uniformes o vestimentas deben
efectuarse de conformidad con procedimientos.
A.6
Instalaciones.
A.6.1
De diseño de las instalaciones
Las instalaciones deben estar diseñadas para reducir el ingreso de
personal de supervisión o control y debe permitir que todas las operaciones
puedan ser observadas desde el exterior.
A.6.2
De las características de las áreas
En las áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas,
impermeables, sin fisuras, con curvas sanitarias, que permitan la aplicación
repetida de agentes de limpieza, y sanitización. No se permiten puertas corredizas.
A.6.3
De los cielos rasos o cielos falsos
Los cielos falsos o cielos rasos, deben ser lisos y sellarse herméticamente
para prevenir la contaminación proveniente del espacio libre.
A.6.4
De las tuberías, ductos y otros servicios
Las tuberías, ductos y otros servicios deben estar empotrados e instalados
de manera que faciliten su limpieza, para evitar contaminación o acumulación de
polvo.
A.6.5
De las instalaciones de lavado
Las instalaciones para el lavado de utensilios y drenajes son prohibidos
en las áreas de grado A, B o C utilizadas para la fabricación aséptica. Cuando sea necesario instalarlas en las áreas
grado D, debe diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera que se reduzca al
mínimo el riesgo de contaminación microbiana. Deben contar con drenajes y
tapas tipo sanitario.
A.6.6 De
los vestidores
Los vestidores deben estar diseñados como esclusas y se utilizarán para
proporcionar separación física de las diferentes etapas de cambio de uniformes,
para minimizar así la contaminación microbiana y por partículas del uniforme o
vestimenta. Los vestidores
deben contar con diferenciales de presión . La fase final del vestidor
debe tener en situación de reposo, el mismo grado que el área a la que
conduzca. Las instalaciones para el lavado de manos deben estar ubicadas
solamente en la primera fase de los vestidores, nunca en los lugares donde se
realizan trabajos asépticos.
A.6.7 De
las esclusas
Se debe contar con esclusas para el acceso de personas y materiales, las
cuales deben diseñarse para reducir la contaminación procedente del entorno
A.6.8
Del paso a través de esclusas
Las puertas de una esclusa no deben abrirse simultáneamente. Debe disponerse de un sistema de cierre ínter
bloqueado o un sistema de alarma visual / auditivo para prevenir la apertura
simultánea de las puertas.
A.6.9
De la clasificación del aire en las esclusas
La clasificación del aire requerida para la esclusa depende de su
diseño y aplicación. Debe
controlarse y en caso de elaboración aséptica, debe ser al menos de grado D.
A.6.10 De
la efectividad de las esclusas
Las esclusas deben utilizarse sólo después de verificar su
efectividad. Esta
verificación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología
de las esclusas, como la calidad del aire del interior y del exterior (entorno)
de la esclusa, sanitización, proceso de transferencia
e integridad de la esclusa.
A.7 Sistemas de
aire
A.7.1 De los
diferenciales de presión
La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y un flujo
de aire respecto a las áreas adyacentes de grado menor en todas las condiciones
de trabajo y debe barrer eficazmente al área. Las áreas adyacentes de grados diferentes deben
tener un gradiente de presión.
A.7.2
De las medidas de control
Debe instalarse un sistema de alarma para detectar las fallas en el
suministro de aire. Las
áreas entre las cuales es importante que haya diferenciales de presión deben
disponer del indicador correspondiente.
Los diferenciales de presión se registrarán periódicamente quedando
documentados.
A.7.3 Del
mantenimiento
Cuando sea posible las operaciones de mantenimiento y reparaciones deben
realizarse fuera del área estéril, de lo contrario debe llevarse a cabo de
acuerdo a un procedimiento que garantice la esterilidad del área o proceso.
A.8 Sistemas
de agua
A.8.1 Del
agua para productos farmacéuticos estériles
El agua para productos farmacéuticos estériles se producirá, conservará,
distribuirá y almacenara de manera que se evite el crecimiento
microbiano, de acuerdo con procedimientos establecidos.
A.8.2
De la obtención del agua
La obtención de agua para productos farmacéuticos estériles debe ser a
partir de agua previamente tratada por diferentes mecanismos de purificación.
A.8.3 Del
muestreo
Debe existir un procedimiento de muestreo en el cual se definan los puntos
y su rotación.
A.8.4 Del
monitoreo
El agua para la producción de productos farmacéuticos estériles debe
monitorearse periódicamente en diferentes puntos de muestreo para detectar
contaminación química, microbiológica y endotoxinas. Debe conservarse registros de los resultados
del monitoreo y de cualquier medida adoptada.
A.8.5 De
la conservación
En la producción, almacenamiento y distribución de agua, se debe impedir el
crecimiento microbiano, recurriendo a una circulación constante con una
temperatura de 80°C
o no más de 4 °C,
cuando se requiera almacenar para ser utilizada en la producción.
A.8.6 Del
uso
Cada lote de producción de agua para inyectable debe ser aprobado por
Control de Calidad previa realización de los controles analíticos físico
químicos, microbiológicos y endotoxinas bacterianas, excepto cuando
existan sistemas validados.
A.9 Equipo.
A.9.1De la
esterilización
Los equipos que se utilicen en los procesos de fabricación de productos
estériles, deben ser esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros
métodos.
A.9.2 Del
mantenimiento
Siempre que sea posible los equipos, accesorios y servicios deben diseñarse
e instalarse de forma que las operaciones, el mantenimiento y las reparaciones
se realicen fuera del área limpia. El equipo reparado cuando ingresa a un área limpia se sanitizará y esterilizarán las partes del equipo,
cuando sea posible.
A.9.3
Del mantenimiento dentro del área
Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro del área limpia,
deben emplearse instrumentos y herramientas esterilizados, y el área debe ser sanitizada antes de iniciar el proceso.
A.9.4 Del
mantenimiento preventivo
Todo el equipo, los sistemas de esterilización, sistema de aire, sistemas
de tratamiento y almacenamiento de agua, deben ser objeto de mantenimiento
planificado; y su posterior utilización deberá ser aprobada.
A.10 Sanitización.
A.10.1 Del área
La sanitización del área limpia es
especialmente importante. Debe
limpiarse de acuerdo a un procedimiento y a un programa de rotación de los sanitizantes Y controlarse periódicamente
A.10.2 De
los sanitizantes y detergentes
Los sanitizantes y detergentes que se utilicen, deben someterse
a control en cuanto a su contaminación microbiana; las diluciones se deben
mantener en recipientes limpios e identificados conservándose durante un
periodo definido. Si un
recipiente está parcialmente vacío no debe completarse a volumen.
A.10.3 Del
monitoreo microbiológico de las áreas
Durante las
operaciones, las áreas limpias deben monitorearse mediante el conteo microbiano
de aire y superficie a intervalos programados. Cuando se llevan a cabo
operaciones asépticas, dicho monitoreo debe ser mas
frecuente para asegurar que el ambiente esté dentro de las
especificaciones. Debe
tenerse en cuenta los resultados del monitoreo, para la posterior autorización
de los lotes. Se debe controlar también regularmente la calidad de aire
respecto a la cantidad de partículas. Después de la validación de sistemas, sanitización
o limpieza es conveniente efectuar controles, aún
cuando no se efectúen operaciones de producción.
A.11
Producción.
A.11.1 Generalidades
Durante todo el proceso de producción deben tomarse precauciones para
minimizar la contaminación, incluidas las fases previas a la esterilización.
A.11.2 De la actividad
Las actividades efectuadas en las áreas limpias deben reducirse al mínimo,
especialmente cuando se están efectuando operaciones asépticas, y el movimiento
de personal debe ser controlado y metódico, para evitar la liberación excesiva
de partículas y microorganismos. La temperatura y humedad del ambiente deben controlarse teniendo en
cuenta la naturaleza de la vestimenta utilizada.
A.11.3 De la
presencia de envases y materiales
Debe reducirse al mínimo la presencia de envases y materiales que puedan
desprender fibras en áreas limpias y evitarse completamente cuando se está
efectuando un proceso aséptico.
A.11.4 Del manejo
e identificación de componentes, envases y equipos
Los componentes, envases y equipos deben manipularse de forma que no se
contaminen después de su sanitización. Deben identificarse adecuadamente de acuerdo a
la etapa del proceso.
A.11.5 Del tiempo
de utilización de componentes, envases y equipo
El intervalo entre el lavado, secado y esterilización de los componentes,
recipientes de productos a granel y equipos, como también el intervalo entre la
esterilización y el uso, deben ser lo mas breves
posibles y deben someterse a un limite de tiempo
según procedimiento escrito.
A.11.6 Del
intervalo de preparación y filtración
Debe definirse un tiempo máximo autorizado entre el inicio de la
preparación de una solución y su esterilización o filtración a través de un
filtro de retención microbiana, para cada producto, teniendo en cuenta su
composición y el método de almacenamiento previsto.
A.11.7 De los
límites de contaminación
La contaminación microbiológica debe ser mínima antes de la
esterilización.
Todas las soluciones, especialmente las destinadas a parentérales
de gran volumen, deben pasar a través de un filtro de esterilización
inmediatamente antes del proceso de llenado. Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados
herméticamente deben estar protegidos todos los orificios de salida de presión.
A.11.8 Del
ingreso de materiales, equipo
El ingreso de los materiales, envases y equipos en el área limpia,
cuando se esté realizando un trabajo aséptico, deben esterilizarse e
introducirse en el área mediante equipos de esterilización de doble puerta situados
en la pared, o mediante un procedimiento que proporcione el mismo resultado de
no introducir contaminantes.
A.11.9 Del
suministro de gases
Los gases no combustibles deben suministrarse filtrados a través de filtros
de retención microbiana (filtros esterilizantes).
A.11.10 De
la comprobación de las operaciones asépticas
El empleo de medios de cultivo que estimulan el crecimiento bacteriano en
ensayos destinados a simular las operaciones asépticas (llenado de medios
estériles, “llenado de caldos”), constituye un factor importante de la
comprobación general de un proceso aséptico.
Nota No. 4
Tales ensayos deben
reunir las siguientes características:
a. Debe simular lo más fielmente posible operaciones reales teniendo
en cuenta factores tales como: complejidad de las operaciones, número de
empleados que están trabajando y el tiempo de duración.
b. Debe ser posible que en el (los) medio(s) seleccionado(s) se pueda
cultivar un amplio espectro de microorganismos incluyendo aquellos que se
esperaría encontrar en un ambiente donde se efectúa el llenado.
c. Debe incluir número suficiente de unidades de producción para que
se tenga alto grado de seguridad de que al existir, podrían ser detectados aún
niveles bajos de contaminación.
Se recomienda la inclusión de un mínimo de 3,000 unidades de producción en
cada llenado de caldo. Se
debe procurar llegar al nivel 0 de crecimiento debiendo ser considerada
inaceptable cualquier cifra posterior a 0.1% de unidades contaminadas.
Toda contaminación debe ser investigada. Los llenados de caldo deben
repetirse a intervalos regulares, y siempre que tenga que efectuarse una
comprobación como resultado de alguna alteración significativa en la
producción, instalaciones, equipos u operaciones de procesado.
A.12
Esterilización.
A.12.1 Generalidades
Se puede efectuar la esterilización por medio de: calor húmedo o seco,
óxido de etileno (u otro agente esterilizador apropiado), por filtración o por
radiación ionizante. Cada método tiene
sus aplicaciones y limitaciones particulares.
A.12.2 De la
validación de los procesos de esterilización
Deben validarse y documentarse todos los procesos de esterilización.
A.12.3 De la
validez del proceso
Debe demostrarse que el proceso de esterilización es eficaz para alcanzar
los niveles de esterilización deseados, según procedimiento escrito. La validez del proceso deberá verificarse a
intervalos programados, como mínimo una vez al año, y siempre que se ha
introducido modificaciones significativas al equipo. Deben conservarse
registros de los resultados.
A.12.4 De los
indicadores biológicos
En caso que se utilicen indicadores biológicos, deben adoptarse
precauciones estrictas para evitar la transferencia de contaminación microbiana
a partir de los mismos. Deben
almacenarse y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante y su
calidad se comprobará mediante controles positivos
A.12.5 De la
identificación de las cargas
Debe existir un procedimiento escrito para evitar la confusión de los
productos que han sido esterilizados de aquellos que no han sido esterilizados.
Nota No. 5
Pueden utilizarse indicadores como cinta de autoclave, cuando sea
apropiado, para indicar si un lote (o sublote) ha
pasado o no por un proceso de esterilización, pero estos indicadores no
aseguran de forma confiable que el lote sea estéril en realidad.
A.12.6 De los
registros
Deben existir registros de cada ciclo de esterilización. Estos registros se verificarán como parte del
procedimiento de aprobación del lote.
A.13
Esterilización por calor.
A.13.1 Del
control y registro de temperatura
Cada ciclo de esterilización por calor debe registrarse mediante equipo
apropiado, y con la debida precisión. La temperatura debe registrarse en el punto más frío de la carga o de la
cámara cargada habiéndose determinado éste punto durante la validación; ésta
debe ser verificada. Los controles deben formar parte del registro del
lote. Pueden emplearse indicadores químicos o biológicos, pero éstos no
deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos.
A.13.2 Del tiempo
Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la
temperatura necesaria antes de iniciar el cómputo de tiempo de esterilización.
Dicho tiempo tendrá que
determinarse para cada tipo de carga que se vaya a tratar.
A.14
Esterilización por calor húmedo.
A.14.1 Del
control y registro de temperatura y presión
La esterilización por calor húmedo es apropiada solamente para materiales
que pueden humedecerse y para soluciones acuosas. Para controlar éste proceso debe tenerse en
cuenta la temperatura y la presión. Normalmente el instrumento que
registra la temperatura debe ser independiente del utilizado para el
control y se debe utilizar un indicador de temperatura también independiente,
cuya lectura de temperatura debe comprobarse durante el período de
esterilización. Si se trata de esterilizadores que tienen drenaje en el
fondo de la cámara es necesario registrar también la temperatura en esa
posición durante todo el período de esterilización. Debe comprobarse
frecuentemente la ausencia de fugas en la cámara cuando forme parte del ciclo
una fase de vacío.
A.14.2 De los
materiales a esterilizar
Los materiales a esterilizar, que no estén en envases cerrados, deben
empacarse en material que permita la eliminación del aire y la penetración del
vapor pero que impida la contaminación después de la esterilización. Todas las partes de la carga deben estar en
contacto con el agente esterilizador a la temperatura requerida durante el
tiempo necesario.
A.14.3 Del vapor
Debe asegurarse que el vapor utilizado en la esterilización tiene la
calidad necesaria y que no contenga aditivos en un grado que pudiera provocar
la contaminación del producto o del equipo.
A.15
Esterilización por calor seco.
A.15.1 Del
proceso de esterilización por calor seco
En el proceso de esterilización con calor seco, el aire debe circular dentro
de la cámara, manteniéndose una presión positiva para impedir la entrada de
aire no estéril. El aire
suministrado debe pasar a través de un filtro HEPA. Cuando este proceso
tenga también el objetivo de eliminar los pirógenos, debe utilizarse como parte
de la validación pruebas con carga de endotoxinas.
A.16
Esterilización por radiación.
A.16.1 Del
proceso de esterilización por radiación
La esterilización por radiación se utiliza principalmente para esterilizar
materiales y productos sensibles al calor.
Nota No. 6:
Muchos medicamentos y algunos materiales de acondicionamiento son sensibles
a las radiaciones, por lo que éste método sólo podrá permitirse cuando se haya
confirmado experimentalmente la ausencia de efectos nocivos sobre el producto.
A.16.2 De la
dosis de radiación
Durante el proceso de esterilización debe medirse la dosis de radiación
empleando dosímetros independientes de la tasa de radiación, que indique una
medida cuantitativa de la dosis recibida por el producto mismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en
número adecuado y suficientemente cercano entre ellos para asegurar que haya un
dosímetro en la cámara en todo momento. Cuando se trata de dosímetros
plásticos deben emplearse dentro del tiempo límite según su calibración.
Debe verificarse las absorbancia del dosímetro poco después de su exposición a
la radiación. Los indicadores biológicos pueden emplearse solamente como
un control adicional. Los discos de colores sensibles a la radiación pueden
usarse para distinguir entre los envases sometidos a la radiación y aquellos
que no; dichos discos no son indicadores de una esterilización adecuada.
La información obtenida debe formar parte del registro del lote.
A.16.3 De los envases
Los procedimientos de validación deben garantizar que se tienen en cuenta
los efectos de las variaciones en la densidad de los envases.
A.16.4 De la
identificación de las cargas
Los procedimientos de manipulación de materiales deben evitar la confusión
entre materiales irradiados y no irradiados. Cada paquete debe llevar discos de color
sensibles a la radiación para distinguir entre envases que se ha sometido a la
radiación y los que no.
A.16.5 Del tiempo
de radiación
La dosis de radiación total debe administrarse durante un periodo de tiempo
determinado previamente.
A.17 Esterilización
con óxido de etileno.
A.17.1 Del
proceso de esterilización
Este método solo debe utilizarse cuando no pueda aplicarse ningún
otro. Durante la validación del
proceso, debe demostrarse que no se produce ningún efecto nocivo sobre el
producto y que las condiciones y el tiempo permitidos para la liberación del
gas son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reacción a
límites aceptables definidos según el tipo de producto o material.
A.17.2 De las
precauciones
Es fundamental el contacto directo entre el gas y las células microbianas;
deben tomarse precauciones para evitar la presencia de microorganismos que
puedan estar encerrados en materiales como cristales o proteínas
desecadas. La naturaleza y
la cantidad de los materiales de acondicionamiento pueden afectar al proceso de
forma significativa.
A.17.3 De las
condiciones
Antes de su exposición al gas, debe establecerse un equilibrio entre los
materiales, la humedad y temperatura requerida por el proceso. El tiempo empleado en esta operación debe
considerarse en relación con la necesidad de reducir al mínimo posible el
tiempo transcurrido antes de la esterilización
A.17.4 De los indicadores
biológicos
Cada ciclo de
esterilización debe controlarse con indicadores biológicos apropiados,
utilizando el número de unidades de indicadores de acuerdo al tamaño de la
carga y distribuidas por toda la carga. La información así obtenida deberá
incluirse en la documentación del lote.
A.17.5 Del manejo
de los indicadores biológicos
Los indicadores biológicos deben ser almacenados y utilizados de
conformidad con las instrucciones del fabricante y su desempeño debe ser
verificado mediante controles positivos.
A.17.6 Del control y registro
En cada ciclo de esterilización se llevarán registros del tiempo empleado
en completar el ciclo, de la presión, temperatura, humedad dentro de la cámara
durante el proceso, y de la concentración del gas así como de la cantidad total
de gas utilizada. La presión
y la temperatura deben registrarse a lo largo de todo el ciclo en una
gráfica. Los registros deben incluirse en la documentación del lote.
A.17.7 De la
eliminación del gas residual
Después de la esterilización, la carga debe conservarse de forma controlada
en condiciones de ventilación que permitan que el gas residual y los productos
de reacción se reduzcan hasta el nivel definido. Este proceso debe ser validado.
A.18
FILTRACIÓN DE PRODUCTOS QUE NO PUEDEN ESTERILIZARSE EN SU ENVASE FINAL.
A.18.1 Del
proceso de filtración
Los productos que no pueden ser esterilizados en el recipiente final,
pueden ser filtrados a través de un filtro estéril con poros de 0.22 micras (o
menos), o de uno con
características
equivalentes de retención de microorganismos, en recipientes previamente
esterilizados.
A.18.2 Del uso de
prefiltro o doble filtración
Debido a los posibles riesgos potenciales del método de filtración respecto
a otros procesos de esterilización, puede realizarse una filtración utilizando prefiltros y filtros de retención microbiana o
dos filtraciones en donde la segunda filtración se realiza inmediatamente
antes del llenado utilizando filtros de retención microbiana. La
filtración estéril final debe realizarse lo más cerca posible al punto de
llenado.
A.18.3 De los filtros
No debe emplearse filtros que desprendan fibras, ni que contengan asbesto.
A.18.4 De la
integridad del filtro
La integridad del filtro esterilizado debe comprobarse antes de su
utilización e inmediatamente después de su utilización por un método
aprobado, como la prueba de punto de burbuja, flujo de difusión o mantenimiento
de la presión. El tiempo
empleado en filtrar un volumen conocido de solución a granel y la diferencia de
presión que debe aplicarse en el filtro debe determinarse durante la validación
y será necesario registrar e investigar cualquier diferencia importante que se
de en estos parámetros durante la fabricación normal. Los resultados de
estos controles deben quedar registrados en la documentación del lote.
A.18.5 Del uso
del filtro
No debe utilizarse el mismo filtro durante más de un día de trabajo a
menos que las especificaciones del filtro permitan la reutilización previa esterilización,
según procedimiento escrito.
A.18.6 De la
composición de los filtros
El filtro no debe afectar al producto, reteniendo componentes de éste, ni
añadiéndole sustancias.
A.19
Acabado de productos estériles.
A.19.1 De sellado
o cerrado de envases
El cierre y sellado de los envases debe ser efectuado mediante métodos
debidamente comprobados, verificando la integridad por medio de muestras
representativas según procedimiento escrito.
A.19.2 De los
envases cerrados al vacío
En los envases cerrados al vacío se comprobará el mantenimiento de este
vacío tras un periodo previamente determinado.
A.19.3 De la
inspección visual
Los envases de productos parenterales llenos deben inspeccionarse al 100
por ciento. Si la inspección es visual, debe efectuarse bajo condiciones
controladas de iluminación y fondo. Si
se utilizan otros métodos de inspección, éstos también deben validarse y los
aparatos empleados deben ser controlados a intervalos regulares. Los resultados
quedarán registrados
Nota No. 7
Los inspectores deben someterse a controles regulares de vista con anteojos
puestos, si los usan normalmente y durante las inspecciones deben tener
descansos frecuentes.
A.20
Control de Calidad.
A.20.1 De la
prueba de esterilidad
La prueba de esterilidad a la que se somete el producto terminado
debe ser considerada sólo como la última de una serie de medidas de control,
mediante la cual se garantiza la esterilidad y sólo puede interpretarse como
parte de un conjunto, que incluya los registros de las condiciones ambientales
y el proceso de los lotes.
A.20.2 De las muestras
Las muestras que se tomen para el ensayo de esterilidad deben ser
representativas del conjunto del lote o lo que recomienden las farmacopeas
oficiales.
Nota No. 8
Entre ellas deben
incluirse especialmente muestras tomadas de las partes del lote que se
consideren con mayor riesgo de contaminación como:
a. En el caso de productos que se hayan llenado asépticamente, las muestras
incluirán envases llenados al principio y al final del lote y después de
cualquier interrupción significativa del trabajo.
b.En el caso de productos que se hayan sometido a esterilización por calor en
su envase final, debe procurarse tomar muestras procedentes de la parte
potencialmente más fría de la carga.
A.20.3 De la
aprobación de los lotes
Los lotes que no cumplen la prueba inicial de esterilidad no pueden ser
aprobados sobre la base de una segunda prueba, a menos que se lleve a cabo una
investigación del tipo de organismo encontrado y de los registros sobre las
condiciones ambientales y el procesado de los lotes, y como resultado de las
misma se demuestre que la prueba original no era valida.
A.20.4 Del monitoreo
Cuando se trata de productos inyectables se debe monitorear el control del
agua, los productos intermedios y productos terminados para verificar si
contienen endotoxinas, empleando métodos establecidos por farmacopea o que
hayan sido validados en casos de no ser oficiales, para cada tipo de
producto. Para parentérales de gran volumen el control del agua o de los
productos intermedios debe efectuarse en todos los casos, además de las
pruebas del producto terminado. Cuando una muestra no pasa la
prueba debe investigarse la causa y adoptarse las medidas correctivas
necesarias.
ANEXO B
(NORMATIVO)
B. Fabricación de
Productos Farmacéuticos Beta-lactámicos
(Derivados penicilínicos y cefalosporinas)
B.1 De
los requisitos
El Laboratorio fabricante debe tener Permiso sanitario de funcionamiento
correspondiente, cumplir con el Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura y
el anexo de estériles cuando aplique; además de lo indicado en este anexo
B.2 PERSONAL
B.2.1 Del
personal
El laboratorio fabricante debe disponer de personal exclusivo para la
fabricación de betalactámicos y en caso de rotación,
se debe pasar por un periodo de cuarentena no menor de siete días a menos que
se cuente con un procedimiento validado para disminuir ese periodo.
B.2.2
De la prueba de sensibilidad
A todo el personal que labora en el laboratorio fabricante, se le debe
realizar la prueba de sensibilidad para este tipo de producto, como mínimo una
vez al año. A las personas
autorizadas que ingresen al mismo se les debe realizar esta prueba previamente.
B.2.3 De
la capacitación
El personal que labora en estas áreas debe recibir capacitación específica,
y la efectividad práctica debe evaluarse en forma periódica.
B.2.4
De la salida de personas
El personal y toda persona autorizada que ingrese a las instalaciones,
antes de salir del laboratorio fabricante, deben ducharse con agua
y jabón alcalino, con el objeto de minimizar la contaminación.
B.2.5 De
los uniformes
Los uniformes que usa el personal que esta en
contacto con los productos debe cubrir en su totalidad el cuerpo y ser de uso
exclusivo. Antes de lavarse o
desecharse
deben
descontaminarse o desactivarse, de acuerdo a un procedimiento escrito.
B.2.6
Del equipo de protección
Los operarios deben usar equipo de protección durante todo el proceso
productivo.
B.3 Instalaciones
B.3.1Generalidades
Debe contar con edificios separados y autónomos o instalaciones
independientes y autónomas para la fabricación de Betalactámicos.
B.3.2 Del
acceso
El acceso a las áreas de producción debe ser solo para personas
autorizadas, previa capacitación y de acuerdo a un procedimiento escrito
B.3.3 De
las esclusas
Debe existir esclusas independientes para el ingreso de operarios y
materiales, para todas las áreas de producción( a excepción de empaque
secundario) dichas esclusas deben contar con diferenciales de presión que
eviten la salida de contaminantes a las áreas adyacentes,.
B.3.4
De la sanitización de las áreas
Se debe contar con un procedimiento escrito para la desactivación y sanitización de las áreas.
B.3.5 De
las trazas en las áreas
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y sanitización de las áreas, dejando registros de los mismos.
B.3.6 Tratamiento
de aguas residuales
Los laboratorios fabricantes deben de contar con un sistema para el
tratamiento de aguas residuales, cumpliendo con los parámetros ambientales,
establecidos en la legislación ambiental nacional vigente..
B.4 Sistema
de aire
B.4.1 De las
características
El sistema de aire debe garantizar que el aire recirculado carece de
contaminación y la fracción que sale al exterior este
libre de producto y contaminantes, utilizando filtros HEPA terminales.
B.4.2 De
los diferenciales de presión
Deben existir
dispositivos para medir los diferenciales de presión y su correspondiente
registro.
B.4.3 De la
desactivación, limpieza y destrucción
Debe existir un procedimiento escrito y registro para la desactivación,
limpieza de ductos, destrucción de residuos y filtros usados en las
instalaciones.
B.5 Equipos
B.5.1 Generalidades
Deben existir equipos exclusivos para estás áreas.
B.5.2
De la sanitización
Se debe contar con un procedimiento escrito para la desactivación y sanitización del equipo.
B.5.3 De
las trazas
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y sanitización de los equipos, dejando registros de estos.
B.5.4 Del
mantenimiento.
El mantenimiento preventivo de los equipos debe realizarse de acuerdo
a un programa y procedimiento escrito, el cual se debe ejecutar dentro de las
instalaciones, dejando registros.
B.6 Control
de calidad
B.6.1 Del
traslado de las muestras para control de calidad
Previo al traslado de las muestras para verificación de la calidad a otras
instalaciones de la misma empresa se debe desactivar el recipiente de acuerdo a
un procedimiento escrito.
ANEXO C
(NORMATIVO)
C. Fabricación de
Productos con Hormonas y Productos Citostáticos
C.1 De los
requisitos
Los Laboratorios fabricantes de estos productos deben tener Permiso
Sanitario de Funcionamiento correspondiente y cumplir con el Reglamento de
Buenas Prácticas de
Manufactura y el
anexo de estériles cuando aplique; además de lo indicado en este anexo.
C.2
Generalidades
Para la fabricación de productos citostáticos se
debe realizar en edificios separados y autónomos o instalaciones independientes
y autónomas.
En el caso de la fabricación de productos con hormonas se debe realizar en
áreas segregadas, pudiéndose trabajar por campaña y validando sus
procesos de limpieza y producción.
C.3 Personal
C.3.1 De la
protección
Se debe proporcionar indumentarias protectoras con las siguientes
características:
a) Uniformes protectores desechables confeccionados con materiales de baja
permeabilidad para la producción de éstos productos.
b) En el caso de producción de productos estériles, la tela
del uniforme no debe desprender partículas.
c) El uniforme debe ser manga larga, puños y tobillos ajustados.
d) Guantes de latex desechables, libre de
talco.
e) Mascarilla o respirador de vapores y partículas con filtros HEPA.
f) Lentes protectores.
g) Cofia y escafandra
C.3.2 De
la capacitación
El personal que labora en estas áreas debe recibir capacitación específica,
y la efectividad práctica debe evaluarse en forma periódica.
C.3.3
De la salida de personas
El personal y toda persona autorizada que ingrese a las instalaciones,
deben ducharse antes de salir del laboratorio fabricante.
C.3.4
De los controles clínicos
A todo el personal que labora en estas áreas, se le debe determinar los
niveles hormonales y citostáticos, de acuerdo a
procedimientos escritos
C.3.5
Del acceso del personal
El acceso a las áreas de producción debe ser solo para personas
autorizadas, previa capacitación y de acuerdo a un procedimiento escrito.
C.4
Instalaciones
C.4.1 De las
esclusas
Deben existir esclusas independientes para el ingreso de operarios y
materiales, para todas las áreas de producción (a excepción de empaque
secundario), dichas esclusas deben contar con diferenciales de presión que
impidan la salida de contaminantes a las áreas adyacentes.
C.4.2
Sanitización de las áreas
Debe de contar con un procedimiento escrito para la desactivación y sanitización de las áreas.
C.4.3
De las trazas en las áreas
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y sanitización de las áreas, dejando registro de los mismos.
C.4.4
Tratamiento de aguas residuales
Los laboratorios fabricantes deben de contar con un sistema para el
tratamiento de aguas residuales, cumpliendo con los parámetros ambientales,
establecidos en la legislación ambiental nacional vigente.
C.5 Sistema
de aire
C.5.1 De las
características
El sistema de aire utilizando filtro HEPA terminales, debe garantizar que
el aire recirculado carece de contaminación y la fracción que sale al exterior
esté libre de producto fabricado.
C.5.2
De los diferenciales de presión
Deben existir dispositivos para medir los diferenciales de presión y su
correspondiente registro.
C.5.3
De la desactivación, limpieza y destrucción
Debe existir un procedimiento escrito y registro para la
desactivación, limpieza de ductos, destrucción de residuos y filtros
usados en las instalaciones.
C.6 Equipos
C.6.1Generalidades
Deben existir equipos exclusivos para estás áreas.
C.6.2 De
la sanitización
Se debe contar con un procedimiento escrito para la desactivación y sanitización del equipo.
C.6.3 De
las trazas
Se debe realizar análisis de trazas después de la desactivación y sanitización de los equipos, dejando registro de los
mismos.
C.6.4 Del
mantenimiento
El mantenimiento preventivo de los equipos debe realizarse de acuerdo
a un programa y procedimiento escrito, el cual se debe ejecutar dentro de las
instalaciones, dejando registros del mismo.
C.6.5
De la eliminación de los residuos y materiales
Debe existir un procedimiento escrito que contemple la inactivación e
incineración de todos los residuos y materiales de limpieza, así como la
indumentaria protectora desechable.
C.7 Control
de calidad
C.7.1 Del
traslado de las muestras para control de calidad
Previo al traslado de la muestras para verificación de la calidad a otras
instalaciones de la misma empresa se debe desactivar el recipiente de acuerdo a
un procedimiento escrito.