Nº 37006-S
LA PRESIDENTA DE
LA REPÚBLICA
Y
LA MINISTRA DE SALUD
Con fundamento en los artículos 11, 140 incisos 3),
8), 18) y 20); 146 de
la Constitución Política; 11, 25, 27, 28, párrafo 2,
inciso b) de la Ley Nº
6227 del 2 de mayo de 1978 "Ley General de
la Administración
Pública"; la
Ley Nº 5395 de 30 de octubre de 1973 "Ley General de Salud";
la Ley Nº 8279 del 2 de mayo
del 2002 "Ley del Sistema Nacional para
la Calidad"; y
la Ley Nº 7475 del 20 de diciembre de 1994 "Ley de
Aprobación del Acta Final en que se incorporan los resultados de
la Ronda de Uruguay de
Negociaciones Comerciales Multilaterales", y
Considerando:
1º-Que de conformidad con el artículo 1 de
la Ley General de Salud,
la salud de la población es un bien de interés público tutelado por el Estado.
2º-Que el artículo 2
de la Ley General
de Salud le otorga al Ministerio de Salud, actuando a nombre del Estado, la
función esencial de velar por la salud de la población.
3º-Que la misión del
Ministerio de Salud es garantizar la protección y el mejoramiento del estado de
salud de la población, mediante el ejercicio efectivo de la rectoría y el
liderazgo institucional, con enfoque de promoción de la salud y participación
social inteligente, bajo los principios de transparencia, equidad, solidaridad
y universalidad.
4º-Que es obligación
del Ministerio de Salud proteger la salud de la población y en este caso
específico en materia de medicamentos biológicos, es su obligación velar por
que los productos comercializados en el país, sean de calidad, seguros y
eficaces, por lo que se hace necesario establecer requisitos específicos para
el registro de este tipo particular de medicamentos.
5º-Que mediante
Decreto Ejecutivo Nº 28466-S del 08 de febrero del 2000, publicado en
La Gaceta Nº 42 del
29 de febrero del 2000, el Poder Ejecutivo promulgó el "Reglamento de
Inscripción, Control, Importación y Publicidad de Medicamentos". Este
reglamento no contempla los requisitos correspondientes para el registro de
medicamentos de origen biológico ni la exigencia de los planes de manejo de
riesgo y vigilancia post comercialización requeridos en virtud de su
complejidad por lo que se hace necesario emitir la respectiva regulación. Por
tanto,
Decretan:
Artículo 1º-Aprobar el siguiente Reglamento Técnico:
RTCR 440: 2010. Reglamento
de Inscripción
y Control de
Medicamentos Biológicos
1. OBJETIVO
Y ÁMBITO DE APLICACIÓN
El
presente reglamento tiene como objetivo establecer los requisitos y trámites
necesarios para la inscripción y control de medicamentos biológicos de uso
humano y aplica a todos los productos de este tipo, sean producidos en el
territorio nacional o importados.
2.
REFERENCIAS
Este reglamento se
complementa con:
2.1 Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.03.59:11 Productos Farmacéuticos, Medicamentos
para Uso Humano. Requisitos Registros Sanitario. Anexo 1 de la Resolución Nº
333-2013 (COMIECO-LXVI). Decreto Ejecutivo Nº 38414-COMEXMEIC-S del 28 de
febrero del 2014, publicado en el Alcance Nº 20 a La Gaceta Nº 103 del 30 de
mayo del 2014.
(Así
reformado el numeral anterior por el artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787
del 13 de noviembre de 2017)
2.2. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.01.02:04 Productos Farmacéuticos. Etiquetado de
Productos Farmacéuticos para uso Humano. Anexo de
la Resolución Nº 142-2005
(COMIECO-XXXII). Decreto Ejecutivo Nº 33416-COMEX-SALUD-MEIC del 10 de agosto
de 2006, publicado en La
Gaceta Nº 218 del 14 de noviembre de 2006.
2.3. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.03.39:06 Productos Farmacéuticos. Reglamento de
Validación de Métodos Analíticos para
la Evaluación de
la Calidad de los
Medicamentos. Resolución Nº 142-2005 (COMIECO-XL). Decreto Ejecutivo Nº
33725-COMEX-SALUD-MEIC del 8 de enero del 2007, publicado en
La Gaceta Nº 80 del
26 de abril de 2007.
2.4. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.01.04:10 Productos Farmacéuticos. Estudios de
Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano. Anexo de
la Resolución Nº
256-2010 (COMIECO-LIX). Decreto Ejecutivo Nº 36638-COMEX-S-MEIC del 30 de marzo
del 2011, publicado en La
Gaceta Nº 129 del 05 de julio del 2011.
2.5. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.03.47:07 Productos Farmacéuticos. Medicamentos
para Uso Humano. Verificación de
la Calidad. Resolución
Nº 214-2007 (COMIECO-XLVII). Decreto Ejecutivo Nº 34480-COMEX-SALUD-MEIC del 9
de enero de 2008, publicado en La
Gaceta Nº 85 del 05 de mayo de 2008.
3. ABREVIATURAS
3.1. ADN: Ácido desoxirribonucleico.
3.2. ELISA: Ensayo por inmuno
absorción ligado a enzimas (ELISA por las siglas en inglés de "Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay").
3.3. EMA: Agencia Europea de Medicamentos
(EMA sus siglas en inglés).
3.4. FDA: Administración de Alimentos y
Drogas de los Estados Unidos de América (FDA sus siglas en inglés).
3.5. ICH: Conferencia Internacional sobre
la Armonización
de Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano (ICH sus
siglas en inglés).
3.6. OMS: Organización Mundial de
la Salud (WHO por sus siglas en
inglés).
3.7. RIA: Radioinmunoensayo
(RIA por las siglas en inglés de "Radioimmunoassay").
3.8. UI: Unidad Internacional.
3.9. VIH: Virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH).
4. DEFINICIONES
Para
efectos de interpretación y aplicación del presente Reglamento se establecen
las siguientes definiciones:
4.1. acilación: es
la reacción por medio de la cual un grupo acilo se adiciona a una molécula.
4.2. actividad biológica: Habilidad o
capacidad específica de un producto para desarrollar un efecto biológico
definido. La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biológica.
4.3. ADN recombinante: Molécula de ADN
formada por la unión de dos moléculas heterólogas, es
decir, de diferente origen. Generalmente se aplica este nombre a moléculas
producidas por la unión artificial y deliberada, in vitro, de ADN proveniente
de dos organismos diferentes que normalmente no se encuentran juntos. Al
introducirse este ADN recombinante en un organismo se produce una modificación
genética que permite la adición de un nuevo ADN al organismo conllevando a la
modificación de rasgos existentes o la expresión de nuevos rasgos. Este proceso
es mediante técnicas de ingeniería dirigida y difiere de la recombinación
genética que ocurre sin intervención del hombre dentro de la célula.
4.4. adyuvante: Componente inerte de un
medicamento biológico que potencia la respuesta inmunitaria frente a un
antígeno o la actividad biológica del principio activo del medicamento.
4.5. agente adventicio: Material contaminante
(químico, bioquímico o microbiano) introducido accidentalmente y que no es
parte del proceso de manufactura del principio activo o del producto final.
4.6. agente conservante: Agente químico
incluido en los medicamentos para prevenir el deterioro por oxidación
(antioxidantes) o para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos
introducidos accidentalmente durante el proceso de manufactura o su uso
(conservantes antimicrobianos).
4.7. aminoácidos: Ácidos carboxílicos,
alifáticos y aromáticos con un grupo amino sustituido presentes en forma libre
o combinados entre sí como constituyentes de las proteínas.
4.8. anticuerpo: Proteína plasmática de la
familia de las inmunoglobulinas que reconoce específicamente antígenos. Están
presentes en las membranas de las células B y son secretadas por células
plasmáticas.
4.9. antígeno: Sustancia que el organismo
reconoce como extraña ("no propia") y contra la cual desencadena una respuesta
inmunitaria.
4.10. antígeno HBs:
Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.
4.11. antitoxina: Preparación de
inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas fraccionada del plasma de personas
o animales inmunizados con toxinas.
4.12. antiveneno:
Preparación de inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas fraccionada
del plasma de animales inmunizados con venenos de serpientes y otros animales
ponzoñosos.
4.13. banco de células de trabajo: Cultivo de
células derivado de un banco de células maestro que son destinados a la
preparación de los cultivos de producción.
4.14. banco de células maestro: Cultivo de
células caracterizadas, de origen conocido, que son distribuidos en contenedor
o envases, en una misma operación, de tal manera que se asegura su uniformidad
y estabilidad durante el almacenamiento.
4.15. biodisponibilidad: Velocidad y extensión
en que la fracción activa de un medicamento se absorbe y está disponible en los
sitios de acción.
4.16. caracterización: Determinación de las
propiedades fisicoquímicas, la actividad biológica, las propiedades inmunoquímicas, la pureza e impurezas de los productos
biológicos, utilizando técnicas analíticas.
4.17. cepa: Grupo de organismos de una misma
especie que poseen una o pocas características distintivas; las cuales se
mantienen artificialmente con propósitos de domesticación, para experimentos
genéticos o para el control de calidad de medicamentos.
4.18. cepa vacunal:
Cepa utilizada para la fabricación de una vacuna particular.
4.19. citomegalovirus
(CMV): Pertenece a un grupo de herpes virus que produce inclusiones
intranucleares de determinadas células y agrandamiento (hipertrofia) de las
células de varios órganos.
4.20. cosecha o cultivo celular: Proceso
mediante el cual las células, ya sean procariotas o eucariotas, pueden crecer
in vitro en condiciones controladas.
4.21. desecación: Método aplicado para la
eliminación de agua a fin de obtener una sustancia o mezcla anhidra.
4.22. ejercicio de biosimilitud:
Proceso que describe las actividades, incluyendo el diseño y conducción de
estudios (preclínicos, clínicos y de calidad) y evaluación de los datos, para
demostrar que un medicamento biológico tiene un perfil similar en términos de
calidad, eficacia, seguridad e inmunogenicidad que el
medicamento biológico de referencia.
4.23. eliminación viral: Remoción física de
las partículas virales o inactivación de la infectividad de un virus específico
en un producto o principio activo.
4.24. estabilizador: Sustancia empleada para
la conservación del estado genuino de un material biológico evitando las
alteraciones enzimáticas.
4.25. estudio clínico: investigación realizada
en seres humanos destinada a descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos
de un producto en investigación y/o identificar reacciones adversas
relacionadas con un producto en investigación, con el fin de generar
información que permita valorar su seguridad y eficacia. Los términos ensayo
clínico y estudio clínico son sinónimos.
4.26. estudio de biodisponibilidad: Estudios farmacocinéticos en los que a través de un diseño
experimental preestablecido, permiten determinar la biodisponibilidad de un
principio activo.
4.27. estudio de eficacia clínica: Estudio
sobre el poder o capacidad del medicamento de producir el efecto deseado.
4.28. estudio de inmunogenicidad:
Estudio de calidad, no - clínico o clínico para determinar la reacción inmune
que puede generar un producto.
4.29. estudio de seguridad: Estudio que evalúa
el riesgo médico asociado al uso del medicamento.
4.30. estudio farmacocinético:
Estudio de la manera en que se absorben, distribuyen y eliminan del cuerpo los
medicamentos.
4.31. estudio farmacodinámico:
Estudio de la forma en que se produce el efecto terapéutico de un medicamento.
4.32. estudio preclínico: Estudio para evaluar
la actividad y los efectos del medicamento en animales enteros, órganos
aislados o modelos in Vitro.
4.33. factores de coagulación: Proteínas que
están involucradas con el mecanismo de la cascada de la coagulación de la
sangre.
4.34. farmacovigilancia:
Actividad destinada a la identificación, cuantificación, evaluación y
prevención de los riesgos asociados del uso de medicamentos de uso humano una
vez comercializados.
4.35. fermentación: Proceso de crecimiento de
microorganismos para generar diferentes productos químicos o compuestos
farmacéuticos.
4.36. formación de puentes disulfuro: Es la reacción por medio de la cual dos
grupos sulfidrilo (-SH) son oxidados para formar un
enlace covalente azufre-azufre (-S-S-).
4.37. fosforilación:
es la adición de un grupo fosfato a una proteína o molécula orgánica.
4.38. glicosilación:
Es la reacción en la cual un carbohidrato es enlazado a un grupo funcional de
otra molécula, ya sea proteína, lípido o cualquier molécula orgánica.
4.39. guía internacional: Documento o
directriz elaborada por instituciones internacionales.
4.40. hibridoma:
Célula híbrida cultivable in Vitro de forma indefinida, obtenida por fusión in
Vitro de células plasmáticas tumorales (de mieloma) con células normales
productoras de anticuerpos (Linfocitos B) de animales previamente inmunizados.
4.41. impureza: cualquier componente presente
en el principio activo o en el producto terminado que no corresponde con el
producto deseado, con sustancias relacionadas al producto o con los
excipientes, incluyendo aquellos componentes de la solución amortiguadora. Tal
impureza puede estar relacionada con el proceso o con el producto.
4.42. inactivación viral: Inhibición de la
actividad biológica de los virus, a fin de obtener productos biológicos de alta
seguridad, por medios físicos (rayos UV, ultrasonidos, radiaciones ionizantes),
físico-químicos (calor húmedo, pH extremos, tanto altos como bajos, y
desecación) o químicos (formol, oxidantes, enzimas proteolíticas).
4.43. inmunogenicidad:
Capacidad de un antígeno para desencadenar una respuesta inmunitaria, que puede
neutralizar la actividad biológica de un medicamento, afectar la respuesta clínica,
impactar negativamente el tratamiento subsiguiente o causar reacciones adversas
potencialmente fatales.
4.44. inmunoglobulinas: Proteínas plasmáticas
que actúan como anticuerpos para la defensa específica del organismo.
4.45. institución internacional: Institución
abierta a las instituciones competentes de por lo menos todos los miembros de
la Organización Mundial
de Comercio (de conformidad con el Anexo 1 del Acuerdo de Obstáculos Técnicos
al Comercio).
4.46. líneas celulares: Tipo de población celular
que se origina por el subcultivo en serie de una
población de células primarias, que pueden ser almacenadas.
4.47. medicamento de ADN recombinante o
biotecnológico: Proteína o ácido nucleico que se obtiene a partir de un
organismo modificado con tecnología de ADN recombinante (ADNr)
o tecnología de hibridoma o líneas celulares
transformadas.
4.48 Medicamento
biológico: Producto farmacéutico elaborado con materiales de origen biológico
tales como microorganismos, órganos y tejidos de origen animal o vegetal,
células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los
diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes
incluidas las células primarias).
(Así
reformado el numeral anterior por el artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787
del 13 de noviembre de 2017)
4.49. medicamento
biológico de referencia: Es el producto biológico con el cual el
medicamento de prueba pretende demostrar ser biosimilar.
4.50. medicamento
o producto innovador: Es aquel medicamento biológico que se autorizó
primero para su comercialización, en el primer país de origen, sobre la base de
su documentación de eficacia, seguridad y calidad.
4.51. medicamento
o producto innovador de origen alterno: Es aquel medicamento biológico
innovador que no es fabricado en el primer país de origen.
4.52. medicamento
biosimilar: Medicamento biológico que ha demostrado mediante el ejercicio
de biosimilitud que es similar en términos de
calidad, seguridad y eficacia al medicamento biológico de referencia.
4.53. medicamento
hemoderivado: Medicamento obtenido por procedimientos industriales, cuya
materia prima sea la sangre o el plasma humano; dichos medicamentos incluyen,
en particular, la albúmina, los factores de coagulación y las inmunoglobulinas
de origen humano.
4.54. medio
de cultivo: Sustancia sólida o líquida utilizada para el cultivo, el
aislamiento, identificación o el almacenamiento de microorganismos, células o
tejidos.
4.55. modificaciones
postraduccionales: son las modificaciones que la
célula le introduce a una proteína luego de que esta ha sido sintetizada en el
ribosoma; estas modificaciones pueden ser glicosilaciones,
fosforilaciones, acilaciones
o formación de puentes disulfuro. Estas son llevadas
a cabo en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi y son muy
dependientes del tipo de célula.
4.56. parvovirus
B19: Familia de los virus ADN, monocatenario, sin
envoltura, de simetría icosaédrica y pequeño tamaño
(de 16 - 26 nm), aislado en el hombre y que se asocia
a diversos tipos de anemia hemolítica y a eritema infeccioso infantil o Quinta
enfermedad.
4.57. pegilación: es
el proceso de pegar de forma covalente una cadena de polietilenglicol
a otra molécula, generalmente a un medicamento o proteína de uso terapéutico.
4.58. plasma: Porción líquida que queda tras
la separación de los elementos celulares de la sangre total anticoagulada,
mediante centrifugación, sedimentación o plasmaféresis.
4.59. plasmaféresis:
Procedimiento que consiste en extraer sangre total de un donante, separar el
plasma de los elementos celulares y devolver las células sanguíneas al donante.
4.60. preservante:
Agente químico agregado para prevenir el deterioro por oxidación
(antioxidantes) o para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos
introducidos accidentalmente durante el proceso de manufactura o su uso
(conservante antimicrobiano).
4.61. principio activo (para medicamentos
biológicos): Sustancia o mezcla de sustancias de origen biológico
responsables de un efecto farmacológico específico.
4.62. prión: Agente
infeccioso, constituido exclusivamente por proteínas, que produce alteraciones
neurodegenerativas contagiosas en diversas especies animales.
4.63. prueba
ELISA: Inmunoensayo sobre fase sólida para un
análisis cuantitativo en el cual uno de los reactivos está enlazado con una
enzima y ésta cataliza una reacción cuyo producto puede ser medido
espectrofotométricamente.
4.64. prueba RIA: Método radioinmunológico para la determinación cuantitativa de cantidades
de sustancias a escala de nanogramos.
4.65. reactogenicidad:
Reacciones adversas locales o sistémicas que se considera que se han producido
en relación causal a la aplicación de una vacuna u otro producto biológico.
4.66. seroconversión:
Aumentos en las concentraciones de anticuerpos específicos, ya sea porque se
correlacionen con la transición de seronegativo a seropositivo, o con un
aumento significativo de niveles preexistentes de anticuerpos. Este parámetro
proporciona información sobre la inmunogenicidad de
vacunas.
4.67. sustancia
auxiliar (excipiente): Sustancia que a las concentraciones presentes en una
forma farmacéutica, carece de actividad farmacológica, sin embargo se añade
intencionalmente al principio activo para asegurar la estabilidad,
biodisponibilidad, aceptabilidad y facilidad de administración del producto
terminado.
4.68. sustrato celular: Células utilizadas
para la manufactura de un producto.
4.69. terapia génica o celular: Procedimiento
médico que consiste en reemplazar, manipular o complementar los genes no
funcionales con genes sanos para que puedan funcionar con normalidad.
4.70. trazabilidad:
Capacidad de rastrear cada unidad individual de sangre o componentes sanguíneos
derivados o de cualquier otro tipo de producto biológico, desde el donante o el
cultivo microbiano o celular que le dio origen hasta su destino final, ya sea
un receptor, un fabricante de medicamentos o su disposición final y viceversa.
5. REQUISITOS PARA EL REGISTRO SANITARIO DE
LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS:
5.1. Cuando
científicamente no proceda la presentación de alguno de los estudios o
documentos mencionados en el presente Reglamento, el solicitante deberá
presentar la justificación para su valoración por parte del Ministerio de
Salud.
5.2 Para el registro
sanitario de los medicamentos biológicos se debe presentar lo establecido en el
Decreto Ejecutivo Nº 38414-COMEX-MEIC-S del 28 de febrero del 2014 Publicación
de la Resolución N° 333-2013 (COMIECO-LXVI) de fecha 12 de diciembre de 2013 y
sus Anexos: "Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.03.59:11 Productos
Farmacéuticos, Medicamentos Para Uso Humano. Requisitos de Registro
Sanitario" (Anexo 1) y el "Procedimiento para el Reconocimiento Mutuo
de Registros Sanitarios de Medicamentos para Uso Humano" (Anexo 2)",
publicado en el Alcance N° 20 a La Gaceta Nº 103 del 30 de mayo del 2014;
excepto lo señalado en los numerales
7.11 Estudios de seguridad y eficacia y 14 Modificaciones posteriores al registro
sanitario de dicho Reglamento, que en el caso de los productos biológicos
deberá atender lo dispuesto en los numerales 5.4, 5.7 y 7 del presente
reglamento.
El Certificado de
Buenas Prácticas de Manufactura y Contrato de fabricación a terceros (cuando
aplique), deben presentarse para todos los laboratorios que intervienen en la
fabricación del o los principios activos, del producto intermedio y del
producto final, según corresponda, incluyendo los laboratorios que realizan el
acondicionamiento posterior.
(Así
reformado el numeral 5.2) anterior por el artículo 1° del decreto ejecutivo N°
40787 del 13 de noviembre de 2017)
5.3 Información
sobre el estatus regulatorio del producto a nivel internacional: Listado de
Autoridades Sanitarias o países que tienen registrado el producto a la fecha
del trámite ante el Ministerio de Salud, el cual debe incluir el nombre con el
que está registrado y el número de autorización, además un listado de las
Autoridades Sanitarias o países que han realizado inspecciones de Buenas
Prácticas de Manufactura en los últimos dos años a los laboratorios fabricantes
que intervienen en la manufactura del producto, incluyendo la fecha de la
inspección.
(Así
reformado el numeral anterior por el
artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)
5.4. Información relativa a seguridad y eficacia para
los medicamentos biológicos. La documentación científica presentada, referida a
los informes concluyentes de los estudios clínicos, debe haber sido elaborada
en un período no mayor a diez años. En caso de que los estudios mencionados
anteriormente, se hayan realizado hace más de 10 años, el solicitante deberá
presentar la justificación para su valoración por parte del Ministerio de
Salud. Todos los informes concluyentes de los estudios clínicos deben referirse
al mismo producto y forma farmacéutica que se presenta para su registro
sanitario.
5.4.a.
Para productos biológicos que contienen principios activos no comprendidos en
la formulación de un producto registrado previamente en Costa Rica:
i) En caso de productos que contengan entidades
químicas no comprendidas en la formulación de un producto previamente
registrado:
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios preclínicos (incluyendo la información de parámetros farmacodinámicos in vivo e in Vitro).
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios clínicos fases I, II y III (incluyendo estudios farmacocinéticos,
farmacodinámicos y estudios clínicos y estudios de inmunogenicidad).
Nota: La entidad química presente en los
productos biológicos será considerada como no previamente registrada, cuando no
haya estado presente en un producto previamente registrado, o cuando tenga una
estructura molecular distinta a la del producto ya registrado y por tanto,
cuando se presente para registro, deberá aportar
la Información
relativa a seguridad y eficacia mencionada en este numeral.
Los datos de prueba presentados bajo el
presente numeral, para el registro sanitario de un producto farmacéutico nuevo,
se protegerán contra el uso comercial desleal, de conformidad con, y por el
plazo establecido en la Ley N°
7975 del 04 de enero de 2000 "Ley de Información no Divulgada", y su
Reglamento.
ii) En caso de productos farmacéuticos que
contienen entidades químicas incluidas en productos previamente registrados
cuyo principio activo corresponde a nuevos derivados, tales como los pegilados u otros, deberán presentar:
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios clínicos fases I, II y III.
5.4.b. Para medicamentos biológicos que contienen
principios activos comprendidos en la formulación de un producto previamente
registrado en Costa Rica pero que presentan:
i) Nuevas combinaciones fijas de principios
activos:
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios clínicos fases I, II y III. Tales informes deben comparar la
proporción o dosis existente y la nueva, incluyendo estudios de
biodisponibilidad.
ii) Nueva forma farmacéutica con una vía de
administración ya registrada:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios de biodisponibilidad.
iii) Nueva forma farmacéutica con una nueva
vía de administración:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios preclínicos y estudios clínicos fases I, II y III.
iv) Nueva forma farmacéutica con una nueva forma
de liberación:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios clínicos fases I, II y III.
v) Nuevas potencias o concentraciones de
principios activos previamente registrados:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios de biodisponibilidad y estudios clínicos fases II y III.
vi) Nuevas vías de administración con una forma
farmacéutica ya registrada:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios de biodisponibilidad y clínicos fases II y III.
5.5 Además de los
requisitos mencionados en los numerales anteriores, para el registro delos
medicamentos biológicos, se deberá adjuntar al expediente los documentos
establecidos en los apartados siguientes.
(Así
reformado el numeral anterior por el
artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)
(*)5.6 Para los medicamentos ADN recombinantes o
biotecnológicos se debe presentar:
5.6.a Información de
calidad del principio activo:
i) Información
general:
i.1. Descripción de
la estructura química del principio activo, de la secuencia de aminoácidos
indicando los sitios de las modificaciones postraduccionales.
i.2. Descripción de
las propiedades fisicoquímicas, biológicas e inmunológicas.
ii) Fabricación:
ii.1 Información de
los fabricantes del principio activo cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii.2 Descripción del
proceso de fabricación y de los controles durante el proceso.
ii.3 Descripción del
control del sustrato celular.
ii.4 Descripción del
control de las etapas críticas y de los productos intermedios.
ii.5Validación y/o
evaluación de los procesos de fabricación.
iii)
Caracterización:
iii.1 Descripción de
la elucidación de la estructura y otras características fisicoquímicas,
inmunológicas y biológicas del principio activo.
iii.2 Descripción de
las impurezas relacionadas con el producto y el proceso de fabricación.
iv) Control de
calidad del principio activo:
iv.1
Especificaciones.
iv.2 Descripción de
los métodos analíticos.
iv.3 Validación de
los métodos analíticos.
iv.4 Análisis de
lotes que incluya la descripción de los lotes y los resultados de análisis de 3
lotes.
iv.5 Justificación
de las especificaciones.
v) Descripción y
certificado de análisis de los estándares o materiales de referencia.
vi) Descripción del
sistema envase-cierre.
vii) Descripción del
protocolo de estabilidad, resultados y conclusiones del estudio de estabilidad.
5.6.b Información de
calidad del producto terminado:
i) Descripción del
producto terminado y de su composición.
ii) Fabricación:
ii.1 Información de
los fabricantes del producto terminado, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii.2 Descripción del
proceso de fabricación y de los controles durante el proceso.
ii.3 Descripción del
control de las etapas críticas y de los productos intermedios.
ii.4 Validación y/o
evaluación de los procesos de fabricación.
iii) Control de los
excipientes (debe presentar esta información para cada uno de los excipientes):
iii.1
Especificaciones.
iii.2 Descripción de
los métodos analíticos o la referencia a métodos descritos en farmacopeas.
iii.3 Validación de
los métodos analíticos.
iii.4 Justificación
de las especificaciones.
iii.5 Para
excipientes de origen humano o animal se debe proveer información de agentes
adventicios que incluya: su origen, las especificaciones, descripción de las
pruebas realizadas e información de seguridad viral.
iii.6 Para nuevos
excipientes (utilizados por primera vez en un producto farmacéutico para uso
humano o una nueva vía de administración), deben presentar información de
fabricación, caracterización y controles y los datos que soporten la seguridad
establecidos en estudios no clínicos y clínicos.
iv) Control de
calidad de producto terminado:
iv.1 Análisis de
lotes que incluya la descripción de los lotes y los resultados de análisis de 3
lotes.
iv.2 Descripción de
la caracterización de las impurezas.
iv.3 Justificación
de las especificaciones.
v) Descripción y
certificado de análisis de los estándares o materiales de referencia.
vi) Descripción del
sistema envase-cierre.
vii) Descripción de
la evaluación de la seguridad frente a infecciones por agentes adventicios
virales y no virales, incluyendo los resultados de los estudios de evaluación
de seguridad.
viii) Plan de manejo
de riesgos y Plan de fármaco vigilancia post-comercialización. En el caso de
medicamentos biosimilares todo monitoreo específico de seguridad impuesto al
producto de referencia deberá considerarse en el plan de manejo de riesgo del
producto biosimilar.
ix) Si la
presentación comercial del producto incluye un dispositivo médico, se debe
presentar una descripción del (os) dispositivo(s), incluyendo instrucciones de
uso e información del fabricante.
(*)
(Así reformado el numeral 5.6) anterior por el
artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2018)
(*)5.7 En cuanto a la información de calidad,
seguridad y eficacia los medicamentos biosimilares no registrados previamente
en Costa Rica y para los biosimilares ya registrados, se debe presentar además
de la información del numeral 5.6 de la presente disposición normativa, el
ejercicio de biosimilitud que incluya:
5.7.a Estudio
comparativo de la calidad entre el biosimilar y el biológico innovador de
referencia.
5.7.b Estudios
preclínicos (in vitro e in vivo) que deben ser de naturaleza comparativa y
diseñados para detectar diferencias significativas entre el biosimilar y el
biológico innovador de referencia.
5.7.c Estudios
clínicos comparativos con el medicamento biológico de referencia para cada una
de las indicaciones que solicita. Deberá presentar:
i. Estudios farmacocinéticos.
ii. Estudios farmacodinámicos.
iii. Estudios de
eficacia clínica.
iv. Estudios de
seguridad.
v. Estudios de inmunogenicidad.
Nota 1: El tipo y la
cantidad de estudios dependerán del conocimiento que se tenga del medicamento
biológico de referencia y las indicaciones terapéuticas que se estén
solicitando, para esto se seguirán las guías internacionales de la OMS y en
ausencia de estas, se podrán utilizar las emitidas por la FDA, EMA e ICH caso
por caso. No obstante, lo anterior, se podrán adoptar como oficiales las guías
de otros países, una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de
aceptación internacional y sean oficializadas mediante Resolución
Administrativa que se deberá publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto
con los instructivos, formularios y cualquier otro documento que corresponda y
colocadas en la página Web del Ministerio de Salud.
5.7.d Carta de
aprobación de los estudios clínicos indicados en este reglamento, emitida por
el o los Comités ético-científicos o por la autoridad regulatoria
correspondiente, debidamente legalizada o apostillada. Los comités éticos
científicos deberán estar reconocidos por la autoridad sanitaria del país o la
entidad competente de donde se realizaron estos estudios.
5.7.e Detalle sobre
el criterio empleado para seleccionar el producto biológico de referencia, con
el cual se hizo el ejercicio de biosimilitud. Para
ello debe utilizarse la secuencia de criterios del numeral 6 del presente
reglamento.
(*)
(Así reformado el numeral 5.7) anterior por el
artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2018)
(*)5.8 Para los medicamentos hemoderivados se
debe presentar:
5.8.a Información de
calidad del principio activo:
i) Información
general:
i.1 Descripción de
la estructura química del principio activo y de la secuencia de aminoácidos.
i.2 Descripción de
las propiedades generales: fisicoquímicas, biológicas e inmunológicas.
ii) Fabricación:
ii.1 Información de
los fabricantes del principio activo, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii.2 Descripción del
proceso de fabricación y de los controles durante el proceso.
ii.3 Descripción del
control del plasma:
ii.3.1 Información
de los centros o establecimientos en los cuales se obtiene el plasma, que
incluya: nombre del establecimiento, dirección exacta, país, actividad de
colecta y procesamiento (plasmaféresis, sangre entera
y/o procesamiento de la sangre),
información de las inspecciones y aprobaciones obtenidas, las características
de las donaciones (voluntarias, remuneradas) y los datos epidemiológicos de las
infecciones transmisibles por la sangre (datos de la incidencia de
seroconversión de positivos confirmados en los donantes y datos de prevalencia
de positivos confirmados en nuevos donantes).
ii.3.2 Información
de los centros o establecimientos en los cuales se analiza las donaciones y
pool de plasma, que incluya: nombre del establecimiento, dirección exacta,
país, información de las inspecciones y aprobaciones obtenidas.
ii.3.3 Criterios de
selección y exclusión de los donantes.
ii.3.4 Información
de sistema utilizado para asegurar la trazabilidad de cada donación desde el
donante hasta el producto terminado y viceversa.
ii.3.5 Descripción
del análisis de las donaciones de sangre o fuentes (pool) de plasma para
agentes infecciosos (Virus de Inmunodeficiencia Humana VIH 1 y VIH 2, virus de
Hepatitis B y C, citomegalovirus, parvovirus B19, priones
y otros agentes endémicos de los países de origen del plasma), incluyendo
información de los métodos de análisis y en el caso del pool de plasma, la
validación de los métodos utilizados.
ii.3.6
Características técnicas de las bolsas para la recolección de la sangre y el
plasma, incluyendo información de las soluciones anticoagulantes utilizadas.
ii.3.7 Condiciones
de almacenamiento y transporte del plasma.
ii.3.8
Procedimientos del periodo de cuarentena del plasma.
ii.3.9
Características del pool de plasma (sitios de pooling,
preparación y muestreo)
Nota 2: Una
Certificación del Archivo Principal del Plasma (Plasma Master File o PMF por
sus siglas en inglés) para el laboratorio fabricante puede reemplazar los
requisitos indicados en los numerales 5.8.a.ii.3 de la presente normativa.
ii.4 Descripción de
los controles de los pasos críticos e intermedios del proceso de fabricación.
ii.5 Validación y/o
evaluación del proceso de fabricación.
iii)
Caracterización:
iii.1 Descripción de
la elucidación de la estructura y otras características fisicoquímicas,
inmunológicas y biológicas del principio activo.
iii.2 Descripción de
las impurezas relacionadas con el producto y el proceso de fabricación.
vi) Control de
calidad del principio activo:
iv.1
Especificaciones
iv.2 Descripción de
los métodos de análisis.
iv.3 Validación de
los métodos de análisis.
iv.4 Análisis de
lotes que incluya la descripción de los lotes y los resultados de análisis de 3
lotes.
iv.5 Justificación
de las especificaciones.
v) Descripción y
certificado de análisis de los estándares o materiales de referencia.
vi) Descripción del
sistema envase-cierre.
vii) Descripción del
protocolo de estabilidad, resultados y conclusiones del estudio de estabilidad.
5.8.b Información del
producto terminado.
i) Fórmula del lote
de producción.
ii) Fabricación:
ii.1 Información de
los fabricantes del producto terminado, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii.2 Descripción
completa de todo el proceso de fabricación y sus controles, debe incluir el
diagrama del flujo de fabricación y la justificación de los criterios de
reproceso de los materiales.
ii.3 Descripción de
los controles de los pasos críticos e intermedios.
ii.4 Validación y/o
evaluación del proceso de fabricación.
iii) Control de los
excipientes (debe presentar esta información para cada uno de los excipientes):
iii.1
Especificaciones.
iii.2. Métodos
analíticos.
iii.3 Validación de
los métodos analíticos para métodos no farmacopeicos
o justificación.
iii.4 Justificación
de las especificaciones.
iii.5 Excipientes de
origen humano o animal proveer información de agentes adventicios que incluya:
su origen, las especificaciones, descripción de las pruebas realizadas,
información de seguridad viral.
iii.6 Para nuevos
excipientes (utilizados por primera vez en un producto farmacéutico para uso
humano o una nueva vía de administración), deben presentar información de
fabricación, caracterización y controles y los datos que soporten la seguridad
establecidos en estudios no clínicos y clínicos.
iv) Control de
calidad del producto terminado:
iv.1 Análisis de
lotes que incluya la descripción de los lotes y los resultados de análisis de 3
lotes.
iv.2 Descripción de
la caracterización de las impurezas.
iv.3 Justificación
de las especificaciones.
v) Descripción y
certificado de análisis de los estándares o materiales de referencia.
vi) Descripción del
sistema envase-cierre.
vii) Descripción de
la evaluación de la seguridad frente a infecciones por agentes adventicios
virales y no virales. Detalles sobre los procesos de inactivación y eliminación
viral, agente empleado y método para verificar la efectividad del proceso,
según aplique.
viii) Plan de manejo
de riesgos y Plan de farmacovigilancia
post-comercialización.
ix) Si la
presentación comercial del producto incluye un dispositivo médico, se debe
presentar una descripción del (os) dispositivo(s), incluyendo instrucciones de
uso e información del fabricante.
(*)
(Así reformado el numeral 5.8) anterior por el
artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2018)
(*)5.9 Para las vacunas se debe presentar:
5.9.a Información de
calidad del principio activo. La información en este punto es requerida de
manera individual para cada antígeno presente en la vacuna:
i) Información
general: nomenclatura, estructura, propiedades generales.
ii) Fabricación:
ii.1 Información de
los fabricantes del principio activo, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii.2 Descripción del
proceso de fabricación y los controles durante el proceso.
ii.3 Descripción del
control de materiales: cepa, sistemas de bancos de células maestra y de
trabajo, huevos embrionados, materiales de partida.
ii.4 Descripción del
control de etapas críticas y productos intermedios.
ii.5 Validación y/o
evaluación de los procesos.
ii.6 Descripción del
desarrollo del proceso de fabricación.
iii)
Caracterización:
iii.1 Descripción de
la elucidación de la estructura y otras características fisicoquímicas,
inmunológicas y biológicas del principio activo.
iii.2 Descripción de
las impurezas relacionadas con el producto y el proceso de fabricación.
iv) Control de
calidad del principio activo:
iv.1
Especificaciones.
iv.2 Descripción de
los métodos de análisis.
iv.3 Validación de
métodos de análisis.
iv.4 Análisis de
lotes que incluya la descripción de los lotes y los resultados de análisis de 3
lotes.
iv.5 Justificación
de las especificaciones.
v) Descripción y
certificado de análisis de los estándares o materiales de referencia.
vi) Descripción del
sistema envase-cierre.
viii) Estabilidad:
viii.1 Protocolo del
estudio de estabilidad post-aprobación y compromiso de estabilidad.
viii.2 Datos de
estudio de estabilidad y conclusiones.
5.9.b Información de
calidad de producto terminado:
i) Desarrollo
farmacéutico:
i.1 Descripción de
la compatibilidad del principio activo con el resto de componentes como
adyuvantes, preservantes, estabilizadores, según aplique.
i.2 Desarrollo de la
formulación considerando la vía de administración propuesta, propiedades
físico-químicas y biológicas.
i.3 Desarrollo del
proceso de fabricación.
i.4 Sistema
envase-cierre.
i.5 Atributos
microbiológicos.
i.6 Compatibilidad
con los diluyentes para reconstitución.
ii) Fabricación:
ii.1 Información de
los fabricantes del producto terminado, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii.2 Fórmula del
lote de producción.
ii.3 Descripción del
proceso de fabricación incluyendo los controles del proceso.
ii.4 Descripción del
control de pasos críticos e intermedios.
ii.5 Validación y/o
evaluación de los procesos de fabricación.
iii) Control de
excipientes:
iii.1
Especificaciones.
iii.2 Métodos
analíticos.
iii.3 Validación de
los métodos analíticos.
iii.4 Justificación
de las especificaciones.
iii.5 Excipientes de
origen animal o humano: Información de la fuente, origen, descripción de las
pruebas de calidad realizadas, especificaciones, determinación de agentes
adventicios y datos de seguridad viral.
iii.6 Para nuevos
excipientes (adyuvantes, preservantes o estabilizadores utilizados por primera
vez en una vacuna para uso humano o una nueva vía de administración), deben
presentar información de fabricación, caracterización y controles y los datos
que soporten la seguridad establecidos en estudios no clínicos y clínicos.
iv) Control de
producto terminado:
iv.1 Análisis de
lotes que incluya la descripción de los lotes y los resultados de análisis de 3
lotes.
iv.2 Descripción de
la caracterización de impurezas, si aplica.
iv.3 Justificación
de las especificaciones.
v) Descripción y
certificado de análisis de los estándares o materiales de referencia.
vi) Descripción del
sistema envase-cierre.
vii) Estabilidad:
vii.1 Protocolo del
estudio de estabilidad post-aprobación y compromiso de estabilidad.
vii.2 Estudios de
estabilidad adicionales en etapas intermedias del proceso de
fabricación que
requieren diferentes temperaturas y condiciones de almacenamiento.
viii) Evaluación de
seguridad de agentes adventicios: información detallada de la evaluación de
seguridad del producto en relación a agentes adventicios de origen viral y no
viral.
ix) Si la
presentación comercial del producto incluye un dispositivo médico, se debe
presentar una descripción del (os) dispositivo(s), incluyendo instrucciones de
uso e información del fabricante.
x) Plan de Manejo de
Riesgos y Plan de Farmacovigilancia
Post-comercialización.
5.9.c Estudios
clínicos de reactogenicidad, inmunogenicidad
y eficacia.
(*)
(Así reformado el numeral 5.9) anterior por el
artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2018)
5.10. Para los antivenenos
y antitoxinas de origen animal se debe presentar el método de fabricación que
debe contener la siguiente información:
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11) al 5.10), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original y
correr la numeración restante)
5.10.a. Fórmula maestra, incluyendo el tamaño de lote.
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.a) al 5.10.a), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
5.10.b. Descripción
de los materiales de partida de origen biológico tales como: venenos y plasma o
componentes de sangre. Incluyendo: especificaciones de control de calidad,
métodos de análisis validados y métodos para la exclusión de agentes
adventicios.
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.b) al 5.10.b), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
5.10.c. Información
sobre el control de los lotes de veneno utilizados para la inmunización del
animal donador.
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.c) al 5.10.c), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
i) Certificación firmada por el regente
biológico de la o las especies de serpientes utilizadas en las extracciones de
veneno para las mezclas de inmunización, que incluyan los nombres científicos y
comunes de las serpientes empleadas: Esta certificación debe incluir un mínimo
de 10 ejemplares utilizados por especie para cada lote de veneno y la fecha de
extracción.
ii) Diagrama de flujo que describa la manipulación
y almacenamiento de las mezclas de veneno para inmunización, incluyendo las
condiciones de almacenamiento.
iii) Resultados de pruebas biológicas y bioquímicas
que certifiquen la consistencia de los venenos (perfil cromatográfico
HPLC y actividad toxicológica DL50 específicamente).
5.10.d. Información de los lotes de plasma obtenidos
de los animales inmunizados:
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.d) al 5.10.d), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
i) Información de pruebas de endotoxinas,
potencia neutralizante de la mezcla de plasma para un lote y contenido de
proteínas.
ii) Información de los venenos empleados en la
inmunización, fechas de sangría, fechas de inmunización e identificación de los
caballos para un lote específico.
iii) Perfil de identificación de los caballos
participantes de un lote específico de plasma, con su respectiva raza, sexo,
edad y peso.
5.10.e. Descripción del proceso de fabricación:
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.e) al 5.10.e), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
i) Diagrama
del flujo de fabricación señalando los controles del proceso y cuando participe
más de un fabricante, indicar en qué paso interviene cada uno.
ii) Descripción completa de todo el proceso,
métodos de fabricación y sus controles. Información sobre los pasos de
purificación, incluyendo los criterios de aceptación y rechazo.
iii) Especificaciones de control del proceso y los
métodos analíticos emitidos por el fabricante, los cuales deben estar
validados.
iv) Criterios de reproceso para cada etapa.
v) Especificaciones de calidad que incluyan la
caracterización y pureza del producto obtenido en cada etapa y las técnicas
analíticas utilizadas para su comprobación.
vi) Descripción de o los procesos de doble
inactivación viral, agente empleado y método para verificar la efectividad del
proceso, según aplique.
vii) Documento
en el que el fabricante indique que su proceso de manufactura logra para todos
los lotes fabricados, una reducción máxima de la infectividad por priones, de
acuerdo con el estado actual del conocimiento. Esto aplica para aquellos antivenenos o antitoxinas derivados de animales en los que
se ha demostrado la infectividad por priones.
5.10.f. Certificados
analíticos, deben contener las especificaciones de calidad de Principio(s)
activo(s), Sustancia(s) auxiliar(es), Producto en proceso, Producto terminado y
Material(es) de referencia. Los resultados analíticos de los componentes del
medicamento se deben expresar en unidades de peso, o de actividad biológica
según proceda. Estos certificados deben incluir:
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.f) al 5.10.f), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
i) Nombre de la sustancia o producto.
ii) Etapa de elaboración en caso de productos en
proceso.
iii) Fecha y lugar de fabricación.
iv) Número del lote.
v) Tamaño del lote.
vi) Parámetros de calidad físicos, químicos,
biológicos y microbiológicos con sus límites y resultados.
vii) Fecha de vencimiento cuando proceda.
viii) Fecha
y lugar de análisis, nombre del responsable del análisis y decisión de
conformidad de acuerdo con las especificaciones.
ix) Referencia del método oficial utilizado o
indicación de que se utilizó el método validado del fabricante.
5.10.g. Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post-comercialización.
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11.g) al 5.10.g), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original
y correr la numeración restante)
(*)5.11 Para los medicamentos biológicos que no
se clasifiquen en ninguno de los apartados anteriores, debe presentar la
siguiente información:
5.11.a Información
de calidad del principio(s) activo(s) de origen biológico:
i) Información de
los fabricantes del principio activo, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii) Descripción del
proceso de fabricación y los controles durante el proceso.
iii) Descripción del
control de los materiales de partida.
iv) Caracterización:
iv.1 Descripción de
la elucidación de la estructura y otras características fisicoquímicas,
inmunológicas y biológicas del principio activo.
iv.2 Descripción de
las impurezas relacionadas con el producto y el proceso defabricación.
v) Control de
calidad del principio activo:
v.1
Especificaciones.
v.2. Descripción de
los métodos analíticos.
v.3. Validación de
los métodos analíticos.
vi) Descripción del
sistema de envase cierre.
vii) Descripción del
protocolo de estabilidad, resultados y conclusiones del estudio de estabilidad.
5.11.b Información
de calidad del producto terminado.
i) Información de
los fabricantes del producto terminado, cuando está involucrado más de un
fabricante indicar en qué paso interviene cada uno.
ii) Descripción del
proceso de fabricación y los controles del proceso del producto terminado
iii) Validación y/o
evaluación del proceso de fabricación.
(*) (Así adicionado el numeral 5.11) anterior por el artículo 2° del decreto ejecutivo N°
40787 del 13 de noviembre de 2017)
5.12. (Derogado
por el artículo 4 del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)
(Así
corrida la numeración del anterior numeral por el artículo 4° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.12) al 5.11), ya que se indicó derogar el numeral 5.10) original y
correr la numeración restante)
(Así
corrida la numeración del numeral anterior
por el artículo 2° del decreto
ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017, que lo traspaso del antiguo
numeral 5.11) al 5.12))
6. SELECCIÓN DEL MEDICAMENTO BIOLÓGICO DE
REFERENCIA
Los criterios para seleccionar el medicamento
biológico de referencia en orden de prioridad son los siguientes:
6.1. La primera elección deberá ser siempre el
producto innovador fabricado en el primer país de origen, el cual cuenta con un
expediente completo sobre su calidad, eficacia y seguridad, siempre que éste
sea el mismo registrado y comercializado en Costa Rica.
6.2. La segunda elección deberá ser siempre el
producto innovador fabricado, registrado y comercializado en Costa Rica.
6.3. La tercera elección deberá ser el producto
innovador fabricado en origen alterno, registrado y comercializado en Costa
Rica.
6.4. La cuarta elección y en caso de que no se
cumplan las condiciones anteriores, se podrá elegir como producto de referencia
el producto innovador fabricado en el primer país de origen u origen alterno, o
bien el producto de referencia sugerido en las listas de
la OMS, aunque no haya sido
comercializado en Costa Rica. Para definir el producto de referencia mediante
la aplicación del presente numeral, se deberá consultar por escrito con
la Dirección de
Regulación de la Salud
del Ministerio de Salud.
6.5. La quinta elección y en caso de que no se
cumplan las condiciones anteriores, corresponde al producto líder del mercado
que haya demostrado su calidad, eficacia y seguridad. Para definir el producto
de referencia mediante la aplicación del presente numeral, se deberá consultar
por escrito con la
Dirección de Regulación de
la Salud del Ministerio de
Salud.
7. CAMBIOS
POSTREGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS:
Toda modificación en
la información que se haga posterior al registro sanitario, debe ajustarse a lo
establecido en la Clasificación y Requisitos a presentar para trámites de
cambios post-registro según Anexo A del presente reglamento.
En el caso de que
científicamente no proceda la presentación de algún requisito, el solicitante
deberá presentar la justificación para su valoración por parte de la Autoridad
Sanitaria".
(Así reformado
el numeral anterior por el artículo 1°
del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)
8. RENOVACIÓN DEL
REGISTRO SANITARIO
8.1. Para la
renovación del registro sanitario de los medicamentos biológicos descritos en
el presente reglamento, se debe presentar los requisitos establecidos en el
artículo 9 del Decreto Ejecutivo Nº 38414-COMEX-MEIC-S del 28 de febrero del
2014 Publicación de la Resolución N° 333-2013 (COMIECO-LXVI) de fecha 12 de
diciembre de 2013 y sus Anexos: "Reglamento Técnico Centroamericano RTCA
11.03.59:11 Productos Farmacéuticos, Medicamentos Para Uso Humano. Requisitos
de Registro Sanitario" (Anexo 1) y el "Procedimiento para el Reconocimiento
Mutuo de Registros Sanitarios de Medicamentos para Uso Humano" (Anexo 2)",
publicado en el Alcance N° 20 a La Gaceta Nº 103 del 30 de mayo del 2014,
además y en caso de que no se hayan presentado en trámites de registros
previos, los requisitos establecidos en la presente disposición normativa.
(Así reformado
el numeral anterior por el artículo 1°
del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)
8.2. Para medicamentos biosimilares que en trámites
anteriores no lo hayan presentado, deberán presentar el Ejercicio de biosimilitud que contemple lo establecido en el presente
reglamento.
(*)9. LIBERACIÓN DE LOTES DE PRODUCTOS
BIOLÓGICOS.
9.1 Entiéndase por
liberación de lote, el proceso de evaluación del Ministerio de un lote
individual de un producto biológico, antes de aprobar su liberación para su uso
y comercialización, es decir el control independiente de un lote para verificar
que es seguro y de calidad.
9.2 La liberación de
lotes por parte del Ministerio es aplicable a todos los productos biológicos,
ya sean de producción nacional o de importación. Tal liberación no aplica a los
medicamentos biotecnológicos, que por su naturaleza no se les aplica la
liberación lote a lote, tampoco se exigirá para medicamentos distintos a
vacunas y hemoderivados, que contengan dentro de sus excipientes algún
hemoderivado. La liberación de lotes será de carácter obligatorio para todos
los lotes de vacunas y derivados sanguíneos de origen humano procesados
industrialmente (medicamentos hemoderivados).
9.3 Disposiciones para
la liberación de lotes:
9.3.1 La liberación
de lotes se basará en la revisión de los documentos solicitados en el numeral
9.4 del presente reglamento.
9.3.2 No obstante lo
anterior, la liberación de lotes podrá incluir adicionalmente la realización
del análisis de control de calidad del producto terminado, para lo cual el
Ministerio de Salud verificará el cumplimiento de la cadena de frío (para los
productos que la requieran), condiciones de almacenamiento, solicitará las
muestras del lote correspondiente y enviará las muestras al Laboratorio
autorizado para realizar dicho análisis. Tal liberación será requerida para
cada lote importado, a menos que por demostración de consistencia en la
fabricación y de cumplimiento continuo de los requisitos, el Ministerio podrá
requerirlo con una frecuencia menor.
9.3.3 En el caso de
las vacunas adquiridas a través del Fondo Rotatorio de la Organización
Panamericana de la Salud (OPS), la liberación de lote será en todos los casos
mediante evaluación documental y en caso que se considere necesario y previa
notificación, el Ministerio podrá solicitar un análisis de control de calidad
de la vacuna.
9.3.4 El costo del
trámite de la liberación y el costo del análisis de control de calidad del
producto para la obtención de la certificación de liberación de lotes, será
cancelado según tarifa establecida vía Decreto Ejecutivo.
9.4 Para la
solicitud de liberación de lotes deberá presentarse:
9.4.1 Formulario de
solicitud de liberación de lote, establecido por el Ministerio de Salud, en el
Anexo B del presente reglamento y disponible en su página web
http://www.ministeriodesalud.go.cr o en la plataforma electrónica para trámites
relacionados con el registro sanitario.
9.4.2 Certificado de
Liberación de Lote emitido por la Autoridad Reguladora del país productor, en
el caso de medicamentos biológicos importados. Cuando la Autoridad Reguladora
del país productor no tenga establecido dentro de su normativa el procedimiento
de liberación de lote, se debe entregar el certificado de liberación de lote o
el certificado de calidad del lote emitido por un laboratorio de control de
calidad acreditado ante el Ente Costarricense de Acreditación(ECA) u otros
organismos acreditadores reconocidos previamente por el ECA a través de los
acuerdos de reconocimiento multilateral, o bien se podrá aceptar los resultados
de análisis emitidos por laboratorios de control de calidad ubicados en países
de autoridades reguladoras estrictas, en el caso de vacunas se podrá aceptar
los resultados emitidos por laboratorios de control de calidad, cuyos
resultados hayan sido aprobados por las autoridades reguladoras de referencia
regional o autoridades reguladoras estrictas. Para este efecto, se deberá
presentar documento emitido por parte de la autoridad correspondiente del país
donde se ubica el laboratorio de control, que indique que el mismo está
autorizado o acreditado para llevar a cabo los análisis correspondientes para
el producto sujeto de control.
9.4.3 Protocolo resumido
de fabricación y control.
9.4.4 Certificado de
los resultados de los análisis de control de calidad para la liberación del
lote emitido por parte del fabricante y en caso de derivados sanguíneos de
origen humano o de medicamentos que los contengan, se debe incluir en el
certificado que el producto está libre de virus VIH, citomegalovirus,
parvovirus B19 y virus de la hepatitis B y C.
9.4.5 Copia de los
registros de las condiciones de almacenamiento durante el transporte del
producto. Dichos registros deben permitir establecer la garantía del
cumplimiento en todo momento de las condiciones de almacenamiento establecidas
en el etiquetado del medicamento, desde el laboratorio fabricante hasta la
droguería en Costa Rica, esta documentación debe estar firmada por el regente
de la droguería. En el caso de excursiones en las condiciones de almacenamiento
establecidas, se deberá presentar la debida justificación, que garantice que el
producto cumple con la calidad requerida y es apto para su uso.
9.5 El trámite de
liberación de los lotes para medicamentos biológicos por parte del Ministerio
de Salud, se realizará cuando el producto se encuentre en la droguería
importadora o en el laboratorio fabricante nacional, el plazo para la
resolución del trámite será de cinco días hábiles contado a partir de la
presentación de la solicitud y la documentación ante el Ministerio de Salud,
esto en caso de liberación con evaluación documental; en el caso de que la
solicitud implique además la realización de análisis de control de calidad del
lote, dicha solicitud se resolverá en el plazo máximo de 30 días hábiles. Para
los productos biológicos adquiridos por el fondo rotatorio de la OPS el plazo
de resolución del trámite será de 2 días hábiles. Para productos biológicos
importados, la solicitud de liberación de lote podrá efectuarse antes de su
llegada al país, cumpliendo con el procedimiento establecido, según el numeral
9.3.6 del presente reglamento y notificando la fecha de llegada.
9.6 En situaciones
especiales tales como en caso de desastre, epidemia u otra situación de
emergencia o urgencia en el territorio nacional, el solicitante podrá presentar
la justificación para su valoración por parte de la Dirección de Productos de
Consumo Humano del Ministerio de Salud, con el fin de determinar si se exonera
un medicamento del trámite de liberación de lote de productos biológicos. Dicha
solicitud será resuelta en un plazo de cinco días hábiles.
(Así reformado el
numeral 9) anterior por el artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de
noviembre de 2017)
10 CONTROL DE LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS.
(*)10.1 Lo consignado en las declaraciones de registro
y el cumplimiento de los requisitos exigidos, lo realizará la Dirección de
Productos de Consumo Humano del Ministerio de Salud, mediante inspección y toma
de muestras en el mercado, en el laboratorio farmacéutico o en aduana, de
acuerdo con lo establecido en la Ley Nº 5395 de 30 de octubre de 1973 "Ley
General de Salud", la Ley N° 7472 del 20 de diciembre de 1994 "Ley de Promoción
de la Competencia y Defensa Efectiva del Consumidor" y en el Decreto Ejecutivo
N° 39735-S del 17 de marzo del 2016 RTCR 472: 2014 Productos Farmacéuticos.
Control - de Medicamentos, publicado en el Alcance N° 107 a La Gaceta N° 124
del 28 de junio del 2016.
El primer control de
calidad que se realice a los medicamentos biológicos se efectuará al primer
lote de comercialización, sin desmerecer los controles de calidad durante la
comercialización del producto, que ordene la Dirección de Productos de Consumo
Humano del Ministerio de Salud, los cuales se realizarán previa notificación al
titular o al representante legal del medicamento, con el fin de coordinar con
éste la fecha en la que tendrá disponible las muestras y estándares necesarios
para realizar el control correspondiente.
El titular,
fabricante o representante legal en el país, podrá solicitar reducción caso a
caso de la cantidad de muestras requeridas, basado en la clasificación del
producto, su naturaleza y el tipo de pruebas a realizar.
(Así reformado el
numeral 10.1) anterior por el artículo 1° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13
de noviembre de 2017)
10.2. Para efectos de control el fabricante del
medicamento biológico o el titular del mismo deberá presentar ante el
Ministerio de Salud las actualizaciones de los reportes generados a razón de
los Planes de Manejo de Riesgo y de Farmacovigilancia,
los cuales formarán parte del expediente del producto ante el Ministerio de
Salud.
10.3. En el
caso de demostrarse el incumplimiento o la falsedad de lo declarado en el
registro ante el Ministerio de Salud, la autoridad sanitaria detendrá,
decomisará o retirará de circulación el producto respectivo o se cancelará su
registro según corresponda previa notificación al representante legal, quien
deberá asumir los costos de la medida sanitaria aplicada. Lo anterior sin
perjuicio de otras sanciones que establezca
la Ley de Promoción de
la Competencia y Defensa
Efectiva del Consumidor.
10.4 El Ministerio
podrá contratar la realización de los análisis de calidad de medicamentos
biológicos, a laboratorios tanto nacionales como extranjeros acreditados ante
el ECA u otros organismos acreditadores reconocidos previamente por el ECA, a
través de los acuerdos de reconocimiento multilateral; o bien podrá aceptar los
resultados de análisis emitidos por laboratorios de control de calidad ubicados
en países de autoridades reguladoras estrictas, en el caso de vacunas se podrá
aceptar los resultados emitidos por laboratorios de control de calidad, cuyos resultados
hayan sido aprobados por las autoridades reguladoras de referencia regional o
autoridades reguladoras estrictas. Para este efecto, se deberá presentar
documento emitido por parte de la autoridad correspondiente del país donde se
ubica el laboratorio de control, que indique que el mismo está autorizado o
acreditado para llevar a cabo los análisis correspondientes para el producto
sujeto de control.
(Así
adicionado el numeral anterior por el artículo 3° del decreto ejecutivo N° 40787
del 13 de noviembre de 2017)
El Ministerio de Salud procederá a la aplicación de
estas medidas especiales con fundamento en lo establecido en el artículo 386 de
la Ley General
de Salud, sin menoscabo de la responsabilidad civil o penal que hayan incurrido
las personas físicas o jurídicas responsables del tal incumplimiento y sin
perjuicio de cualquier otra sanción que proceda de conformidad con la
legislación vigente.
11. BIBLIOGRAFÍA
11.1. España.
Real Decreto 1345/2007 por el que se regula el procedimiento de autorización,
registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano
fabricados industrialmente. Boletín Oficial del Estado Nº 267, noviembre 2007.
p. 45652-45698.
11.2. CPMP/BWP/CPMP/5136/03.
EMEA CPMP Biotechnology Working Party. Guideline on the investigation of
manufacturing processes for plasma-derived medicinal products with regard to
VCJD risk. London
21 October 2004.
11.3. World Health Organization, Expert Committee on
Biological Standardization, Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs). [en línea] Versión
inglés disponible en:
<http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf>.
Versión español/portugués disponible en:
<http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=5342&Itemid=513&lang=en)>.
Fecha de consulta: 4 de julio 2011.
11.4. CPMP/437/04 Committee for Medicinal Products
for Human Use (CHMP). Guideline on Similar Biological Medicinal Products. London. October 2005.
11.5. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on Similar
Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as
active substance: Non clinical and clinical issues. London. February 2006.
11.6. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005.
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on Similar
Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as
active substance: Quality issues. London. February
2006.
11.7. Farrugia, A. Guía
para la Evaluación
de Concentrados de Factores de Coagulación para el Tratamiento de
la Hemofilia. Federación
Mundial de Hemofilia. [en línea]. Disponible en:
<http://www.wfh.org/3/docs/Publications/Safety_and_Supply/Regulatory-Guide-2008_SP.pdf>.
Fecha de consulta: 4 de julio 2011.
11.8. World Health Organization. Technical Report Series
822. 1992 Annex 2: Guidelines for national authorities on quality assurance for
biological products. [en línea]. Disponible en:
<http://www.who.int/bloodproducts/publications/WHO_TRS_822_A2.pdf>.
Fecha de consulta: 4 de julio 2011.
11.9. Roitt, I. and Delves, P. Roitt's
essential immunology. 10th edition. Blackwell science 2001. p.111-115.
11.10. World Health Organization. 2010. WHO
Guidelines for the Production, Control and Regulation of Snake Antivenom Immunoglobulins. [en línea].
Disponible en: <http://www.who.int/bloodproducts/snake_antivenoms/snakeantivenomguide/en/>.
Fecha de consulta: 4 de julio 2011.
11.11. Organización
Panamericana de la Salud.
Grupo de Trabajo de Vacunas. Requisitos armonizados para el
registro de vacunas en la
Región de las Américas. [en línea]. Disponible en:
<http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=4763&Itemid=>.Fecha
de consulta: 4 de julio 2011.
11.12. World Health Organization. Technical Report
Series 924. 2004. Guidelines on viral inactivation and removal procedures
intended to assure the viral safety of human blood plasma products. [en
línea]. Disponible en:
<http://www.who.int/bloodproducts/publications/WHO_TRS_924_A4.pdf>.
Fecha de consulta: 4 de julio 2011.
12. CORRESPONDENCIA
Este reglamento no tiene concordancia con
ninguna otra norma o reglamentación nacional o internacional.
(*)ANEXO A
(Normativo)
CLASIFICACIÓN Y REQUISITOS A PRESENTAR PARA TRÁMITES DE
CAMBIOS
POST-REGISTRO.
|
TIPO DE CAMBIO POST-
REGISTRO
|
REQUISITOS
|
|
PRODUCTO
TERMINADO: Modificaciones
que requieren aprobación previa
|
|
A1
|
Cambio o
modificación
en el
nombre del producto
|
1. Solicitud de cambio
post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su Representante
legal que declare el cambio de nombre.
3. Nuevas etiquetas originales de envase/empaque primario, secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso Humano vigente.
4.
Comprobante
de pago.
|
|
A2
|
Ampliación
en la
presentación comercial (Variación en la
cantidad
de unidades del empaque,
el peso o el volumen de
llenado)
|
1. Solicitud de cambio
post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
2. Etiquetas originales del envase/empaque primario,
secundario o sus proyectos según RTCA de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso
Humano vigente.
3. Documento
emitido por el titular o su Representante
legal que declare el cambio.
4.
Comprobante
de pago
|
|
A3
|
Cambio
de modalidad
de venta.
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario, secundario
o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso
Humano vigente.
3. Información que justifique técnicamente
el cambio
emitida por el titular o su representante
legal.
4.
Comprobante
de pago.
|
|
A4
|
Cambio
de
razón
social del fabricante, empacador y/o titular
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
legal que acredite el
cambio debidamente legalizado o apostillado.
3. Nuevas
etiquetas originales
del envase/empaque primario,
secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso Humano vigente.
4.
Comprobante
de pago
|
|
A5
|
Cambio en el
Profesional Responsable o
Representante Legal
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada
2.
Poder
legalizado o apostillado
que acredite el cambio
3.
Comprobante
de pago
|
|
A6
|
En caso de fabricación
por
terceros:
*Cambio de fabricante.
*Cambio de fabricante
y de país de origen.
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario, secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos
según RTCA de Etiquetado
de Productos Farmacéuticos para uso Humano
vigente.
4. Certificado de Producto Farmacéutico donde
se incluya al
nuevo fabricante
5. Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
del nuevo fabricante (Necesario
si no presenta el
punto 4)
6. Certificado de Libre Venta (Necesario si no presenta el punto 4)
7. Contrato de fabricación con el nuevo fabricante, en caso de fabricación por terceros
8. Descripción del proceso de fabricación y/o diagrama de flujo del proceso actualizado para el nuevo fabricante, y su
respectiva validación.
9.
Metodología
analítica
del producto terminado.
10. Validación de la metodología analítica según lo establecido
en el RTCA de Validación de Métodos Analíticos para la
Evaluación de la Calidad de
los Medicamentos vigente.
11. Informe del estudio
de estabilidad de acuerdo al RTCA
Estudios de Estabilidad de Medicamentos
para Uso Humano vigente.
|
|
|
|
12. Resultados
de
la
evaluación comparativa de 3 lotes
del
producto final elaborado por el nuevo laboratorio
fabricante con
respecto al aprobado.
13. Comprobante de
pago.
|
|
A7
|
Cambio
en el sitio
de
fabricación dentro
de un mismo país
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal
que declare el cambio y justificación.
3.
Certificado de
Buenas Prácticas
de Manufactura vigente
4. Declaración
Jurada del titular del producto o el
Representante Legal en la que haga constar que las
condiciones de fabricación con que fue presentado
el estudio de estabilidad
no ha sufrido cambios.
5. Estudio de estabilidad de acuerdo al RTCA de Estudios de Estabilidad de Medicamentos
para Uso Humano Vigente para el nuevo sitio de fabricación (en caso que no presente
el punto 4).
6. Resultados de la evaluación comparativa de 3 lotes del
producto final elaborado por el nuevo sitio del laboratorio
fabricante con
respecto
al aprobado.
7.
Comprobante
de pago.
|
|
A8
|
Cambio
de
País de
Origen
|
1. Solicitud de cambio
post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario, secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso Humano
vigente.
4.
Certificado de
Producto Farmacéutico
|
|
|
|
5. Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
(Necesario
si no presenta el
punto 4)
6. Certificado de Libre Venta (Necesario si no presenta el punto 4)
7. Descripción del proceso de fabricación y/o diagrama de flujo del proceso actualizado para el
nuevo origen, y su respectiva
validación.
8.
Metodología
analítica
del producto terminado.
9.
Validación
de la metodología analítica según lo establecido en el RTCA de Validación de Métodos Analíticos para la
Evaluación de la Calidad de
los Medicamentos vigente.
10. Informe del estudio
de estabilidad de acuerdo al RTCA Estudios de Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano
vigente.
11. Resultados de la evaluación comparativa de 3 lotes del
producto final elaborado en el nuevo origen con respecto al
aprobado.
12. Comprobante de
pago.
|
|
A9
|
Cambio de
Empacador
Primario
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal
que declare el cambio y justificación.
3. Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
del nuevo empacador.
4. Contrato con el nuevo empacador,
en caso de fabricación por terceros.
5. Nuevas etiquetas
originales del envase/empaque primario,
secundario o sus proyectos cuando aplique, según RTCA de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso Humano vigente.
6. Descripción del proceso de fabricación
y/o diagrama de
flujo del proceso actualizado para el nuevo empacador primario y su respectiva
validación, cuando aplique.
7. Documento
emitido por el titular del producto o su
representante
legal indicando lo establecido para cambio
de empacador primario en el RTCA de estabilidad de medicamentos
para uso humano vigente.
8.
Comprobante
de pago.
|
|
A10
|
Cambio de
Empacador
|
1. Solicitud
de
cambio post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
|
|
|
Secundario
|
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal
que declare el cambio y justificación.
3. Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
del nuevo empacador.
4. Contrato con el nuevo empacador, en caso de fabricación por terceros.
5.
Nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario,
secundario o sus proyectos cuando aplique, según RTCA de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso Humano
vigente.
6.
Comprobante
de pago.
|
|
A11
|
Cambio de fabricante
del
solvente
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
del nuevo fabricante
del solvente.
4. Contrato de fabricación
con el nuevo titular en caso de fabricación por terceros.
5. Estudio de estabilidad de acuerdo al RTCA Estudios de Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano
vigente.
6. Si aplica, nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario,
secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos según RTCA de Etiquetado de Productos Farmacéuticos
para uso Humano vigente.
7.
Comprobante
de pago.
|
|
A12
|
Cambio de titular
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio.
3. Contrato de fabricación
con el nuevo titular en caso de fabricación por terceros.
4. Nuevas etiquetas
originales del envase/empaque primario,
secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos
según RTCA de Etiquetado
de Productos Farmacéuticos para uso Humano
vigente.
5.
Comprobante
de pago.
|
|
A13
|
Cambios en la
monografía e inserto
|
1. Solicitud de cambio
post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
2.
Monografía actualizada con los cambios
identificados.
3.
Inserto actualizado con
los cambios identificados.
4. Lista de referencias bibliográficas o en su defecto, estudios según lo establecido
en los requisitos de registro
que respalden el
cambio.
5.
Documento emitido por el titular o su representante
legal que declare el cambio.
6.
Comprobante
de pago.
|
|
A14
|
Ampliación de
Indicaciones
Terapéuticas
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada
2.
Monografía actualizada con los cambios
identificados.
3.
Inserto actualizado con
los cambios identificados.
4.
Estudios clínicos
que respalden la nueva indicación
5.
Documento emitido por el Titular o su Representante
Legal que
declare el cambio.
6.
Comprobante de pago.
|
|
A15
|
Cambio de
información en el
etiquetado primario y secundario
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada
2. Documentación técnica que justifique el cambio emitida
por el titular o su representante
legal.
3. Nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario, secundario
o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso
Humano vigente.
4.
Comprobante
de pago.
|
|
A16
|
Cambio de excipientes
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Formula cuali-cuantitativa por unidad
de dosis actualizada.
3. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
4. Justificación técnica del cambio (incluyendo las
implicaciones en la calidad, seguridad y eficacia del
producto)
5. Evaluación del impacto y equivalencia del excipiente incorporado con respecto al sustituido en la elaboración
del producto final,
si aplica.
|
|
|
|
6. Detalles
del nuevo excipiente incluyendo la declaración del
origen
del
excipiente, si aplica.
7. Si es un excipiente de origen sanguíneo
y/o biotecnológico debe incluir
la descripción de la evaluación de la seguridad
frente a infecciones por agentes adventicios.
8. Descripción del método de fabricación y/o
diagrama de flujo actualizado y su
validación, si aplica.
9.
Especificaciones del producto terminado, cuando aplique.
10. Metodología analítica actualizada, cuando aplique.
11. Validación de la metodología analítica actualizada cuando aplique, según lo establecido en el RTCA de Validación de Métodos Analíticos para la Evaluación de la Calidad de los Medicamentos vigente.
12. Si el cambio en las cantidades de los excipientes es mayor al
10%, si se agregan o se suprimen excipientes se debe aplicar
lo que indica el RTCA de Estudios de Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano vigente.
13. Comprobante de
pago.
|
|
A17
|
Actualización
de cepa
de Vacuna
de influenza estacional
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Declaratoria
de la OMS sobre la composición de las cepas vacunales para la influenza estacional
para la próxima
temporada.
3. Certificado de Producto Farmacéutico de una autoridad de alta vigilancia sanitaria donde se apruebe la composición de las cepas
de
la próxima temporada.
4. Carta de compromiso de presentación del CPP tan pronto se encuentre disponible (en caso que no presente
3).
5. Fórmula cualicuantitativa firmada en original por el laboratorio fabricante y debidamente legalizada.
6.
Monografía con
los cambios marcados.
7. Artes (empaque primario, secundario e inserto)
incluyendo el cambio de cepa, según RTCA de Etiquetado de Productos
Farmacéuticos
para uso Humano vigente.
8.
Comprobante
de pago.
|
|
A18
|
Cambio de proceso de
fabricación y/o
controles durante el
proceso
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
|
|
|
|
3. Descripción del
proceso de fabricación y/o
controles del
proceso actualizados.
4. Justificación del cambio
incluyendo las
implicaciones en la calidad, seguridad y eficacia del producto con respecto al aprobado.
5.
Validación del proceso de fabricación actualizado
6. Resultados de la evaluación comparativa 3 lotes
del producto final elaborado con el nuevo proceso de fabricación con respecto al aprobado.
7.
Comprobante
de pago.
|
|
A19
|
Cambio o
Actualización
en las especificaciones
del producto
terminado
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal
que declare el cambio.
3. Justificación que respalde el cambio solicitado, acompañado de la información
científica necesaria en
la que se apoya el cambio
solicitado.
4.
Nuevas especificaciones de calidad del producto según lo establecido
en el RTCA de Verificación
de la Calidad de Medicamentos, acompañada de una
tabla comparativa
de las especificaciones actuales y las
propuestas.
5. Nuevos métodos actualizados o copia
de los métodos oficiales, si aplica
6.
Validación
según lo establecido
en el RTCA de Validación de Métodos Analíticos para la Evaluación de la Calidad de
los Medicamentos vigente, si
aplica.
7.
Comprobante
de pago.
|
|
A20
|
Cambio o
Actualización de
la Metodología Analítica
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Descripción completa de los métodos de análisis (cuando
éstos no estén
descritos en alguna farmacopea oficial)
tomando en cuenta lo dispuesto en el RTCA Verificación de
la Calidad vigente. Si se hace referencia a métodos descritos en
farmacopeas,
las copias del método oficial.
3. Documentación de validación según lo establecido en el RTCA
de Validación de Métodos Analíticos para la
Evaluación de la Calidad de
los Medicamentos vigente.
4.
Análisis
de 2 lotes con la aplicación
del cambio propuesto.
5.
Documento emitido por el titular o su representante legal
|
|
|
|
que declare el cambio y justificación.
6. Comprobante de
pago.
|
|
A21
|
Cambio en el tipo
de
material del empaque
primario o del sistema
envase-cierre.
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal
que declare la información completa del cambio
y justificación.
3.
Descripción
del
sistema de envase-cierre actualizada.
4. Informe del estudio de estabilidad de acuerdo al RTCA
de Estudios de Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano
vigente.
5. Nuevas etiquetas
originales del envase/empaque primario o sus
proyectos, cuando aplique, según RTCA Etiquetado
de Productos Farmacéuticos para uso Humano
vigente.
6.
Comprobante
de pago.
|
|
A22
|
Adición de un nuevo
empaque primario
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Descripción del proceso de fabricación
y/o controles del
proceso actualizados, si aplica.
4.
Descripción
del
sistema de envase-cierre actualizada.
5. Informe del estudio de estabilidad de acuerdo al RTCA
de Estudios de Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano
vigente.
6. Nuevas etiquetas originales del envase/empaque primario, secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos
según RTCA de Etiquetado
de Productos Farmacéuticos para uso Humano
vigente.
7.
Comprobante
de pago.
|
|
A23
|
Cambio
en el periodo
de vida
útil
|
1. Solicitud de cambio
post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante
legal que declare el cambio
y justificación.
3. Estudio de estabilidad actualizado acorde al RTCA Estudios
de Estabilidad de Medicamentos
para uso humano vigente, en
caso de ampliación en
el periodo de vida útil.
4.
Comprobante de pago.
|
|
A24
|
Cambio en las
condiciones de almacenamiento
|
1. Solicitud de cambio
post-registro
sanitario
completa
y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante
legal que declare el cambio
y justificación.
3. Informe del estudio de estabilidad con las nuevas condiciones de almacenamiento y acorde al RTCA Estudios
de Estabilidad de
Medicamentos para uso humano vigente.
4.
Nuevas etiquetas
originales del envase/empaque primario,
secundario (e inserto si aplica) o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso
Humano vigente.
5.
Comprobante
de pago.
|
|
PRODUCTO TERMINADO: Modificaciones que no requieren aprobación previa
para su implementación pero que
deben ser notificadas
al Ministerio previos
a la renovación
|
|
B1
|
Cambio del material y
dimensiones del
empaque secundario
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio.
3.
Etiquetas originales del envase/empaque primario, secundario
o sus proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso
Humano vigente
|
|
B2
|
Cambio del diseño
del
etiquetado del
empaque primario y
secundario.
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio.
3. Etiquetas originales del envase/empaque primario,
secundario o sus
proyectos según RTCA
de Etiquetado de Productos Farmacéuticos para uso
Humano vigente
|
|
B3
|
Descontinuación
de
presentaciones registradas.
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio.
|
|
B4
|
Actualización
de
la
información de
seguridad del producto.
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
actualizado emitido
por el titular o su representante
legal que avale el cambio (Informe Periódico
de Seguridad, Informe periódico de evaluación riesgo-
beneficio y/o
plan de manejo de riesgo).
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B5
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Cambio o ampliación
de distribuidor.
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento legal que avale el cambio o la ampliación del
distribuidor emitido por el titular o su representante
legal.
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PRINCIPIO ACTIVO: Modificaciones
que requieren aprobación previa
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C1
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Cambio
de
razón
social
del fabricante
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento
legal que acredite el
cambio
debidamente
legalizado o apostillado.
3.
Comprobante
de pago.
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C2
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Cambio o adición
de
fabricante
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
del nuevo fabricante.
4. Contrato de fabricación con el nuevo fabricante, en caso de fabricación por terceros.
5. Descripción del proceso de fabricación
y/o controles del
proceso actualizados, si aplica.
6.
Informe del estudio
de estabilidad del
principio activo.
7. Resultados
de la evaluación
comparativa de 3 lotes
del producto final elaborado con el nuevo fabricante con respecto al aprobado.
8.
Comprobante
de pago.
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C3
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Cambio
de las fuentes
de los materiales de partida
(Hemoderivados)
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Certificado de Buenas
Prácticas de Manufactura
de la(s)
nueva(s) fuente(s)
de los materiales de
partida.
3.
Archivo Principal del Plasma (Plasma
Master File) o incluir los requisitos señalados en el artículo 5.8.a. ii.3.
4.
Comprobante
de pago.
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C4
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Cambio del Banco
Maestro
y/o Trabajo
de la cepa y/o sustratos biológicos
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
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|
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3. Certificado
analítico
del banco maestro y/o
trabajo.
4.
Resultados comparativos
entre el lote anterior y el nuevo lote de banco
maestro y/o trabajo.
5.
Comprobante
de pago.
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C5
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Cambio
o
actualización de
los métodos de
caracterización del principio
activo
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3.
Descripción
completa
de los métodos utilizados
para la caracterización
del principio activo.
4.
Comprobante
de pago.
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C6
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Cambio
del proceso
de fabricación y/o
controles del proceso
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento
emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Descripción del proceso de fabricación
y/o controles del
proceso actualizados.
4.
Validación del proceso de fabricación actualizado
5. Métodos para el control de los procesos actualizados con su respectiva
validación, si aplica.
6. Evaluación comparativa
de los resultados
analíticos de 3
lotes del producto final elaborado con el nuevo proceso con
respecto al aprobado.
7.
Comprobante
de pago.
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|
C7
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Cambio o
actualización de
las especificaciones
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2. Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3. Nuevas especificaciones
de calidad, acompañada de una tabla comparativa de las
especificaciones actuales y
propuestas.
4. Nuevos métodos actualizados
o copia de los métodos
oficiales con su respectiva validación, si aplica.
5.
Comprobante
de pago.
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C8
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Cambio o
actualización de
los métodos de análisis
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1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Descripción completa
de
los
métodos de
análisis
|
|
|
|
actualizados
3.
Validación de los métodos analíticos
actualizados.
4.
Justificación
que respalde el cambio solicitado
5.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio.
6.
Comprobante
de pago.
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C9
|
Cambio
del material
de empaque
primario
o sistema de envase-
cierre
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3.
Descripción
del
sistema de envase-cierre actualizado.
4.
Estudio de
estabilidad.
5.
Comprobante
de pago.
|
|
C10
|
Cambio en el período
de vida útil y condiciones de
almacenamiento
|
1. Solicitud de cambio
post-registro sanitario completa y
firmada.
2.
Documento emitido por el titular o su representante legal que
declare el cambio
y justificación.
3.
Estudio de estabilidad
actualizado.
4.
Comprobante
de pago".
|
(*) (Así
adicionado el anexo A) anterior por el
artículo 3° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)
(*)ANEXO B
(Normativo)
SOLICITUD DE LIBERACIÓN DE LOTES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
|
SOLICITUD DE LIBERACIÓN DE
LOTES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
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1. DATOS DEL PRODUCTO
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1.1. Nombre del producto:
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|
1.2 Nombre del principio activo:
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|
1.3. Procedencia
Nacional Importado
|
1.4. Tipo de producto
biológico
Vacuna Hemoderivado Otro
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1.5. Número de registro
sanitario
|
1.6. Número de lote a
liberar
|
1.7. Periodo de vida útil
aprobado
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|
1.8. Fecha de fabricación
|
1.9. Fecha de inicio
de
periodo de vigencia
|
1.10. Fecha de expiración
|
|
1.11. Número de dosis o envases
a liberar.
|
1.12. Presentación
|
|
1.13. Fabricante / País.
|
1.14. Dirección del fabricante
|
|
2. DATOS DEL DISTRIBUIDOR
|
border:solid black 1.0pt;
border-top:none;mso-border-top-alt:solid black .5pt;mso-border-alt:solid black .5pt;
padding:0cm 0cm 0cm 0cm;height:41.75pt'>
2.1. Nombre de la empresa:
|
2.2. Dirección:
|
|
2.3. Número de teléfono:
|
2.4. Medio para
notificaciones:
|
2.5. Correo electrónico:
|
|
2.4 Representante
Legal:
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|
2.5. Nombre del regente farmacéutico:
|
2.7. Número de colegiado:
|
|
3. ANEXOS
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mso-height-rule:exactly'>
|
Si
|
No
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3.1 Protocolo Resumen de Producción y Control.
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3.2 Certificado analítico
del lote de producto terminado.
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3.3 Certificado de liberación
del lote emitido por la Autoridad Nacional
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|
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|
Reguladora de país de origen.
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|
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3.4 Copia de los registros de las condiciones de almacenamiento
del producto.
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3.5 Observaciones
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border:solid black 1.0pt;
border-top:none;mso-border-top-alt:solid black .5pt;mso-border-alt:solid black .5pt;
padding:0cm 0cm 0cm 0cm;height:78.1pt'>
|
4. PARA USO DEL MINISTERIO DE SALUD
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|
Fecha de recepción
|
Recibido por:
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Firma y sello
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|
Día
|
Mes
|
Año
|
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5.2 Observaciones:
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|
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|
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|
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(*) (Así
adicionado el anexo B) anterior por el
artículo 3° del decreto ejecutivo N° 40787 del 13 de noviembre de 2017)