Nº 37006-S
LA PRESIDENTA DE
LA REPÚBLICA
Y
LA MINISTRA DE SALUD
Con fundamento en los artículos 11, 140 incisos 3),
8), 18) y 20); 146 de
la Constitución Política; 11, 25, 27, 28, párrafo 2,
inciso b) de la Ley Nº
6227 del 2 de mayo de 1978 "Ley General de
la Administración
Pública"; la
Ley Nº 5395 de 30 de octubre de 1973 "Ley General de Salud";
la Ley Nº 8279 del 2 de mayo
del 2002 "Ley del Sistema Nacional para
la Calidad"; y
la Ley Nº 7475 del 20 de diciembre de 1994 "Ley de
Aprobación del Acta Final en que se incorporan los resultados de
la Ronda de Uruguay de
Negociaciones Comerciales Multilaterales", y
Considerando:
1º-Que de conformidad con el artículo 1 de
la Ley General de Salud,
la salud de la población es un bien de interés público tutelado por el Estado.
2º-Que el artículo 2
de la Ley General
de Salud le otorga al Ministerio de Salud, actuando a nombre del Estado, la
función esencial de velar por la salud de la población.
3º-Que la misión del
Ministerio de Salud es garantizar la protección y el mejoramiento del estado de
salud de la población, mediante el ejercicio efectivo de la rectoría y el
liderazgo institucional, con enfoque de promoción de la salud y participación
social inteligente, bajo los principios de transparencia, equidad, solidaridad
y universalidad.
4º-Que es obligación
del Ministerio de Salud proteger la salud de la población y en este caso
específico en materia de medicamentos biológicos, es su obligación velar por
que los productos comercializados en el país, sean de calidad, seguros y
eficaces, por lo que se hace necesario establecer requisitos específicos para
el registro de este tipo particular de medicamentos.
5º-Que mediante
Decreto Ejecutivo Nº 28466-S del 08 de febrero del 2000, publicado en
La Gaceta Nº 42 del
29 de febrero del 2000, el Poder Ejecutivo promulgó el "Reglamento de
Inscripción, Control, Importación y Publicidad de Medicamentos". Este
reglamento no contempla los requisitos correspondientes para el registro de
medicamentos de origen biológico ni la exigencia de los planes de manejo de
riesgo y vigilancia post comercialización requeridos en virtud de su
complejidad por lo que se hace necesario emitir la respectiva regulación. Por
tanto,
Decretan:
Artículo 1º-Aprobar el siguiente Reglamento Técnico:
RTCR 440: 2010. Reglamento
de Inscripción
y Control de
Medicamentos Biológicos
1. OBJETIVO
Y ÁMBITO DE APLICACIÓN
El
presente reglamento tiene como objetivo establecer los requisitos y trámites
necesarios para la inscripción y control de medicamentos biológicos de uso
humano y aplica a todos los productos de este tipo, sean producidos en el
territorio nacional o importados.
2.
REFERENCIAS
Este reglamento se
complementa con:
2.1.
Reglamento de Inscripción, Control, Importación y Publicidad de Medicamentos.
Decreto Ejecutivo Nº 28466-S de 8 de febrero de 2000, publicado en
La Gaceta Nº 42 del
29 de febrero del 2002, y sus modificaciones.
2.2. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.01.02:04 Productos Farmacéuticos. Etiquetado de
Productos Farmacéuticos para uso Humano. Anexo de
la Resolución Nº
142-2005 (COMIECO-XXXII). Decreto Ejecutivo Nº 33416-COMEX-SALUD-MEIC del 10 de
agosto de 2006, publicado en La
Gaceta Nº 218 del 14 de noviembre de 2006.
2.3. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.03.39:06 Productos Farmacéuticos. Reglamento de
Validación de Métodos Analíticos para
la Evaluación de
la Calidad de los
Medicamentos. Resolución Nº 142-2005 (COMIECO-XL). Decreto Ejecutivo Nº
33725-COMEX-SALUD-MEIC del 8 de enero del 2007, publicado en
La Gaceta Nº 80 del
26 de abril de 2007.
2.4. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.01.04:10 Productos Farmacéuticos. Estudios de
Estabilidad de Medicamentos para Uso Humano. Anexo de
la Resolución Nº
256-2010 (COMIECO-LIX). Decreto Ejecutivo Nº 36638-COMEX-S-MEIC del 30 de marzo
del 2011, publicado en La
Gaceta Nº 129 del 05 de julio del 2011.
2.5. Reglamento
Técnico Centroamericano RTCA 11.03.47:07 Productos Farmacéuticos. Medicamentos
para Uso Humano. Verificación de
la Calidad. Resolución
Nº 214-2007 (COMIECO-XLVII). Decreto Ejecutivo Nº 34480-COMEX-SALUD-MEIC del 9
de enero de 2008, publicado en La
Gaceta Nº 85 del 05 de mayo de 2008.
3. ABREVIATURAS
3.1. ADN: Ácido desoxirribonucleico.
3.2. ELISA: Ensayo por inmuno
absorción ligado a enzimas (ELISA por las siglas en inglés de "Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay").
3.3. EMA: Agencia Europea de Medicamentos
(EMA sus siglas en inglés).
3.4. FDA: Administración de Alimentos y
Drogas de los Estados Unidos de América (FDA sus siglas en inglés).
3.5. ICH: Conferencia Internacional sobre
la Armonización
de Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano (ICH sus
siglas en inglés).
3.6. OMS: Organización Mundial de
la Salud (WHO por sus siglas en
inglés).
3.7. RIA: Radioinmunoensayo
(RIA por las siglas en inglés de "Radioimmunoassay").
3.8. UI: Unidad Internacional.
3.9. VIH: Virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH).
4. DEFINICIONES
Para
efectos de interpretación y aplicación del presente Reglamento se establecen
las siguientes definiciones:
4.1. acilación: es
la reacción por medio de la cual un grupo acilo se adiciona a una molécula.
4.2. actividad biológica: Habilidad o
capacidad específica de un producto para desarrollar un efecto biológico
definido. La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biológica.
4.3. ADN recombinante: Molécula de ADN
formada por la unión de dos moléculas heterólogas, es
decir, de diferente origen. Generalmente se aplica este nombre a moléculas
producidas por la unión artificial y deliberada, in vitro, de ADN proveniente
de dos organismos diferentes que normalmente no se encuentran juntos. Al
introducirse este ADN recombinante en un organismo se produce una modificación
genética que permite la adición de un nuevo ADN al organismo conllevando a la
modificación de rasgos existentes o la expresión de nuevos rasgos. Este proceso
es mediante técnicas de ingeniería dirigida y difiere de la recombinación
genética que ocurre sin intervención del hombre dentro de la célula.
4.4. adyuvante: Componente inerte de un
medicamento biológico que potencia la respuesta inmunitaria frente a un
antígeno o la actividad biológica del principio activo del medicamento.
4.5. agente adventicio: Material contaminante
(químico, bioquímico o microbiano) introducido accidentalmente y que no es
parte del proceso de manufactura del principio activo o del producto final.
4.6. agente conservante: Agente químico
incluido en los medicamentos para prevenir el deterioro por oxidación
(antioxidantes) o para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos
introducidos accidentalmente durante el proceso de manufactura o su uso
(conservantes antimicrobianos).
4.7. aminoácidos: Ácidos carboxílicos,
alifáticos y aromáticos con un grupo amino sustituido presentes en forma libre
o combinados entre sí como constituyentes de las proteínas.
4.8. anticuerpo: Proteína plasmática de la
familia de las inmunoglobulinas que reconoce específicamente antígenos. Están
presentes en las membranas de las células B y son secretadas por células
plasmáticas.
4.9. antígeno: Sustancia que el organismo
reconoce como extraña ("no propia") y contra la cual desencadena una respuesta
inmunitaria.
4.10. antígeno HBs:
Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.
4.11. antitoxina: Preparación de
inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas fraccionada del plasma de personas
o animales inmunizados con toxinas.
4.12. antiveneno:
Preparación de inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas fraccionada
del plasma de animales inmunizados con venenos de serpientes y otros animales
ponzoñosos.
4.13. banco de células de trabajo: Cultivo de
células derivado de un banco de células maestro que son destinados a la
preparación de los cultivos de producción.
4.14. banco de células maestro: Cultivo de
células caracterizadas, de origen conocido, que son distribuidos en contenedor o
envases, en una misma operación, de tal manera que se asegura su uniformidad y
estabilidad durante el almacenamiento.
4.15. biodisponibilidad: Velocidad y extensión
en que la fracción activa de un medicamento se absorbe y está disponible en los
sitios de acción.
4.16. caracterización: Determinación de las
propiedades fisicoquímicas, la actividad biológica, las propiedades inmunoquímicas, la pureza e impurezas de los productos
biológicos, utilizando técnicas analíticas.
4.17. cepa: Grupo de organismos de una misma
especie que poseen una o pocas características distintivas; las cuales se
mantienen artificialmente con propósitos de domesticación, para experimentos
genéticos o para el control de calidad de medicamentos.
4.18. cepa vacunal: Cepa
utilizada para la fabricación de una vacuna particular.
4.19. citomegalovirus
(CMV): Pertenece a un grupo de herpes virus que produce inclusiones
intranucleares de determinadas células y agrandamiento (hipertrofia) de las
células de varios órganos.
4.20. cosecha o cultivo celular: Proceso
mediante el cual las células, ya sean procariotas o eucariotas, pueden crecer
in vitro en condiciones controladas.
4.21. desecación: Método aplicado para la
eliminación de agua a fin de obtener una sustancia o mezcla anhidra.
4.22. ejercicio de biosimilitud:
Proceso que describe las actividades, incluyendo el diseño y conducción de
estudios (preclínicos, clínicos y de calidad) y evaluación de los datos, para
demostrar que un medicamento biológico tiene un perfil similar en términos de
calidad, eficacia, seguridad e inmunogenicidad que el
medicamento biológico de referencia.
4.23. eliminación viral: Remoción física de
las partículas virales o inactivación de la infectividad de un virus específico
en un producto o principio activo.
4.24. estabilizador: Sustancia empleada para
la conservación del estado genuino de un material biológico evitando las
alteraciones enzimáticas.
4.25. estudio clínico: investigación realizada
en seres humanos destinada a descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos
de un producto en investigación y/o identificar reacciones adversas
relacionadas con un producto en investigación, con el fin de generar
información que permita valorar su seguridad y eficacia. Los términos ensayo
clínico y estudio clínico son sinónimos.
4.26. estudio de biodisponibilidad: Estudios farmacocinéticos en los que a través de un diseño
experimental preestablecido, permiten determinar la biodisponibilidad de un
principio activo.
4.27. estudio de eficacia clínica: Estudio
sobre el poder o capacidad del medicamento de producir el efecto deseado.
4.28. estudio de inmunogenicidad:
Estudio de calidad, no - clínico o clínico para determinar la reacción inmune
que puede generar un producto.
4.29. estudio de seguridad: Estudio que evalúa
el riesgo médico asociado al uso del medicamento.
4.30. estudio farmacocinético:
Estudio de la manera en que se absorben, distribuyen y eliminan del cuerpo los
medicamentos.
4.31. estudio farmacodinámico:
Estudio de la forma en que se produce el efecto terapéutico de un medicamento.
4.32. estudio preclínico: Estudio para evaluar
la actividad y los efectos del medicamento en animales enteros, órganos
aislados o modelos in Vitro.
4.33. factores de coagulación: Proteínas que
están involucradas con el mecanismo de la cascada de la coagulación de la
sangre.
4.34. farmacovigilancia:
Actividad destinada a la identificación, cuantificación, evaluación y
prevención de los riesgos asociados del uso de medicamentos de uso humano una
vez comercializados.
4.35. fermentación: Proceso de crecimiento de
microorganismos para generar diferentes productos químicos o compuestos
farmacéuticos.
4.36. formación de puentes disulfuro: Es la reacción por medio de la cual dos
grupos sulfidrilo (-SH) son oxidados para formar un
enlace covalente azufre-azufre (-S-S-).
4.37. fosforilación:
es la adición de un grupo fosfato a una proteína o molécula orgánica.
4.38. glicosilación:
Es la reacción en la cual un carbohidrato es enlazado a un grupo funcional de
otra molécula, ya sea proteína, lípido o cualquier molécula orgánica.
4.39. guía internacional: Documento o
directriz elaborada por instituciones internacionales.
4.40. hibridoma:
Célula híbrida cultivable in Vitro de forma indefinida, obtenida por fusión in
Vitro de células plasmáticas tumorales (de mieloma) con células normales
productoras de anticuerpos (Linfocitos B) de animales previamente inmunizados.
4.41. impureza: cualquier componente presente en
el principio activo o en el producto terminado que no corresponde con el
producto deseado, con sustancias relacionadas al producto o con los
excipientes, incluyendo aquellos componentes de la solución amortiguadora. Tal
impureza puede estar relacionada con el proceso o con el producto.
4.42. inactivación viral: Inhibición de la
actividad biológica de los virus, a fin de obtener productos biológicos de alta
seguridad, por medios físicos (rayos UV, ultrasonidos, radiaciones ionizantes),
físico-químicos (calor húmedo, pH extremos, tanto altos como bajos, y
desecación) o químicos (formol, oxidantes, enzimas proteolíticas).
4.43. inmunogenicidad:
Capacidad de un antígeno para desencadenar una respuesta inmunitaria, que puede
neutralizar la actividad biológica de un medicamento, afectar la respuesta
clínica, impactar negativamente el tratamiento subsiguiente o causar reacciones
adversas potencialmente fatales.
4.44. inmunoglobulinas: Proteínas plasmáticas
que actúan como anticuerpos para la defensa específica del organismo.
4.45. institución internacional: Institución
abierta a las instituciones competentes de por lo menos todos los miembros de
la Organización Mundial
de Comercio (de conformidad con el Anexo 1 del Acuerdo de Obstáculos Técnicos
al Comercio).
4.46. líneas celulares: Tipo de población
celular que se origina por el subcultivo en serie de
una población de células primarias, que pueden ser almacenadas.
4.47. medicamento de ADN recombinante o
biotecnológico: Proteína o ácido nucleico que se obtiene a partir de un
organismo modificado con tecnología de ADN recombinante (ADNr)
o tecnología de hibridoma o líneas celulares
transformadas.
4.48. medicamento
biológico: Producto farmacéutico que ha sido elaborado con materiales de
partida (de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo)
de origen biológico, tales como microorganismos, órganos y tejidos de origen
animal o vegetal, células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen
humano o animal y los diseños celulares (sustratos celulares, sean o no
recombinantes, incluidas las células primarias); así como los productos de
origen biotecnológicos, los relacionados con la terapia génica o celular y los
de naturaleza compleja o alta complejidad molecular de origen biológico que en
el futuro se considerarán a la luz de los conocimientos científicos y la
experiencia reguladora obtenida hasta ese momento.
4.49. medicamento
biológico de referencia: Es el producto biológico con el cual el
medicamento de prueba pretende demostrar ser biosimilar.
4.50. medicamento
o producto innovador: Es aquel medicamento biológico que se autorizó
primero para su comercialización, en el primer país de origen, sobre la base de
su documentación de eficacia, seguridad y calidad.
4.51. medicamento
o producto innovador de origen alterno: Es aquel medicamento biológico
innovador que no es fabricado en el primer país de origen.
4.52. medicamento
biosimilar: Medicamento biológico que ha demostrado mediante el ejercicio
de biosimilitud que es similar en términos de
calidad, seguridad y eficacia al medicamento biológico de referencia.
4.53. medicamento
hemoderivado: Medicamento obtenido por procedimientos industriales, cuya
materia prima sea la sangre o el plasma humano; dichos medicamentos incluyen,
en particular, la albúmina, los factores de coagulación y las inmunoglobulinas
de origen humano.
4.54. medio
de cultivo: Sustancia sólida o líquida utilizada para el cultivo, el
aislamiento, identificación o el almacenamiento de microorganismos, células o
tejidos.
4.55. modificaciones
postraduccionales: son las modificaciones que la
célula le introduce a una proteína luego de que esta ha sido sintetizada en el
ribosoma; estas modificaciones pueden ser glicosilaciones,
fosforilaciones, acilaciones
o formación de puentes disulfuro. Estas son llevadas
a cabo en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi y son muy
dependientes del tipo de célula.
4.56. parvovirus
B19: Familia de los virus ADN, monocatenario, sin
envoltura, de simetría icosaédrica y pequeño tamaño
(de 16 - 26 nm), aislado en el hombre y que se asocia
a diversos tipos de anemia hemolítica y a eritema infeccioso infantil o Quinta
enfermedad.
4.57. pegilación: es
el proceso de pegar de forma covalente una cadena de polietilenglicol
a otra molécula, generalmente a un medicamento o proteína de uso terapéutico.
4.58. plasma: Porción líquida que queda tras
la separación de los elementos celulares de la sangre total anticoagulada,
mediante centrifugación, sedimentación o plasmaféresis.
4.59. plasmaféresis:
Procedimiento que consiste en extraer sangre total de un donante, separar el
plasma de los elementos celulares y devolver las células sanguíneas al donante.
4.60. preservante:
Agente químico agregado para prevenir el deterioro por oxidación
(antioxidantes) o para matar o inhibir el crecimiento de microorganismos
introducidos accidentalmente durante el proceso de manufactura o su uso
(conservante antimicrobiano).
4.61. principio activo (para medicamentos
biológicos): Sustancia o mezcla de sustancias de origen biológico responsables
de un efecto farmacológico específico.
4.62. prión: Agente
infeccioso, constituido exclusivamente por proteínas, que produce alteraciones
neurodegenerativas contagiosas en diversas especies animales.
4.63. prueba
ELISA: Inmunoensayo sobre fase sólida para un
análisis cuantitativo en el cual uno de los reactivos está enlazado con una
enzima y ésta cataliza una reacción cuyo producto puede ser medido
espectrofotométricamente.
4.64. prueba RIA: Método radioinmunológico para la determinación cuantitativa de
cantidades de sustancias a escala de nanogramos.
4.65. reactogenicidad:
Reacciones adversas locales o sistémicas que se considera que se han producido
en relación causal a la aplicación de una vacuna u otro producto biológico.
4.66. seroconversión:
Aumentos en las concentraciones de anticuerpos específicos, ya sea porque se
correlacionen con la transición de seronegativo a seropositivo, o con un
aumento significativo de niveles preexistentes de anticuerpos. Este parámetro
proporciona información sobre la inmunogenicidad de
vacunas.
4.67. sustancia
auxiliar (excipiente): Sustancia que a las concentraciones presentes en una
forma farmacéutica, carece de actividad farmacológica, sin embargo se añade
intencionalmente al principio activo para asegurar la estabilidad,
biodisponibilidad, aceptabilidad y facilidad de administración del producto
terminado.
4.68. sustrato celular: Células utilizadas
para la manufactura de un producto.
4.69. terapia génica o celular: Procedimiento
médico que consiste en reemplazar, manipular o complementar los genes no
funcionales con genes sanos para que puedan funcionar con normalidad.
4.70. trazabilidad:
Capacidad de rastrear cada unidad individual de sangre o componentes sanguíneos
derivados o de cualquier otro tipo de producto biológico, desde el donante o el
cultivo microbiano o celular que le dio origen hasta su destino final, ya sea
un receptor, un fabricante de medicamentos o su disposición final y viceversa.
5. REQUISITOS PARA EL REGISTRO SANITARIO DE
LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS:
5.1. Cuando
científicamente no proceda la presentación de alguno de los estudios o
documentos mencionados en el presente Reglamento, el solicitante deberá
presentar la justificación para su valoración por parte del Ministerio de
Salud.
5.2. Para el
registro sanitario de los medicamentos biológicos se debe presentar un
expediente siguiendo el formato y el contenido establecido en el artículo 27
del Decreto Nº 28466-S de 8 de febrero de 2000 "Reglamento de Inscripción,
Control, Importación y Publicidad de Medicamentos", publicado en
La Gaceta Nº 42 del
29 de febrero del 2000 y sus reformas o la normativa de registro sanitario
vigente; excepto lo mencionado en el numeral 27.2.15. Información relativa a
seguridad y eficacia de dicho Reglamento, que en el caso de los productos
5.3. Información
sobre el estatus regulatorio del producto a nivel internacional: Listado de
Autoridades Sanitarias que tienen registrado el producto a la fecha del trámite
ante el Ministerio de Salud y de las que han realizado inspecciones en los
últimos dos años a los laboratorios fabricantes de los productos terminados.
5.4. Información
relativa a seguridad y eficacia para los medicamentos biológicos. La
documentación científica presentada, referida a los informes concluyentes de
los estudios clínicos, debe haber sido elaborada en un período no mayor a diez
años. En caso de que los estudios mencionados anteriormente, se hayan realizado
hace más de 10 años, el solicitante deberá presentar la justificación para su
valoración por parte del Ministerio de Salud. Todos los informes concluyentes
de los estudios clínicos deben referirse al mismo producto y forma farmacéutica
que se presenta para su registro sanitario.
5.4.a. Para productos biológicos que contienen
principios activos no comprendidos en la formulación de un producto registrado
previamente en Costa Rica:
i) En caso de productos que contengan entidades
químicas no comprendidas en la formulación de un producto previamente
registrado:
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios preclínicos (incluyendo la información de parámetros farmacodinámicos in vivo e in Vitro).
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios clínicos fases I, II y III (incluyendo estudios farmacocinéticos,
farmacodinámicos y estudios clínicos y estudios de inmunogenicidad).
Nota: La entidad química presente en los
productos biológicos será considerada como no previamente registrada, cuando no
haya estado presente en un producto previamente registrado, o cuando tenga una
estructura molecular distinta a la del producto ya registrado y por tanto,
cuando se presente para registro, deberá aportar
la Información
relativa a seguridad y eficacia mencionada en este numeral.
Los datos de prueba presentados bajo el
presente numeral, para el registro sanitario de un producto farmacéutico nuevo,
se protegerán contra el uso comercial desleal, de conformidad con, y por el
plazo establecido en la Ley N°
7975 del 04 de enero de 2000 "Ley de Información no Divulgada", y su
Reglamento.
ii) En caso de productos farmacéuticos que
contienen entidades químicas incluidas en productos previamente registrados
cuyo principio activo corresponde a nuevos derivados, tales como los pegilados u otros, deberán presentar:
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios clínicos fases I, II y III.
5.4.b. Para medicamentos biológicos que contienen
principios activos comprendidos en la formulación de un producto previamente
registrado en Costa Rica pero que presentan:
i) Nuevas combinaciones fijas de principios
activos:
. Informes concluyentes de los resultados de los
estudios clínicos fases I, II y III. Tales informes deben comparar la
proporción o dosis existente y la nueva, incluyendo estudios de
biodisponibilidad.
ii) Nueva forma farmacéutica con una vía de
administración ya registrada:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios de biodisponibilidad.
iii) Nueva forma farmacéutica con una nueva
vía de administración:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios preclínicos y estudios clínicos fases I, II y III.
iv) Nueva forma farmacéutica con una nueva forma
de liberación:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios clínicos fases I, II y III.
v) Nuevas potencias o concentraciones de
principios activos previamente registrados:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios de biodisponibilidad y estudios clínicos fases II y III.
vi) Nuevas vías de administración con una forma
farmacéutica ya registrada:
. Informes concluyentes de los resultados de
estudios de biodisponibilidad y clínicos fases II y III.
5.5. Además
de los requisitos mencionados en el numeral anterior, para el registro de los
medicamentos biológicos, se deberán adjuntar al expediente los documentos
establecidos en los apartados siguientes en el orden en que se mencionan.
5.6. Para los medicamentos ADN recombinantes o
biotecnológicos se debe presentar:
5.6.a. Información de calidad relacionada a las
propiedades fisicoquímicas, biológicas e inmunológicas del principio activo:
i) Descripción, estructura química, secuencia de
aminoácidos, modificaciones postraduccionales,
propiedades fisicoquímicas, biológicas e inmunológicas.
ii) Descripción del proceso de fabricación, de
los controles durante el proceso, del control del sustrato celular, del control
de las etapas críticas y de los productos intermedios y de la validación de los
procesos.
iii) Descripción de la metodología para la
caracterización, incluyendo la descripción de la estructura química y las
impurezas relacionadas con el producto y el proceso y contaminantes.
iv) Descripción de los controles del principio
activo, incluyendo especificaciones, métodos analíticos y validación de los
métodos analíticos.
v) Descripción de los patrones o materiales de
referencia.
vi) Descripción del sistema cierre-envase.
vii) Descripción y resultados del estudio de
estabilidad.
5.6.b. Información de calidad relacionada a las
propiedades fisicoquímicas, biológicas e inmunológicas del producto terminado:
i) Descripción del producto y de su composición.
ii) Descripción del proceso de fabricación, de
los controles durante el proceso, del control de las etapas críticas y de los
productos intermedios y de la validación de los procesos.
iii) Descripción del control de calidad, incluyendo
especificaciones, métodos analíticos, validación de los métodos analíticos,
análisis de los resultados de los lotes utilizados para las especificaciones,
caracterización de impurezas y contaminantes y justificación de las
especificaciones que garanticen la uniformidad lote a lote.
Cuando está involucrado más de un fabricante indicar
en que paso interviene cada uno.
iv) Descripción de los patrones o materiales de
referencia.
v) Descripción de la evaluación de la seguridad
frente a infecciones por agentes adventicios. Detalles sobre la inactivación y
eliminación viral.
vi) Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post-comercialización.
NOTA 1: Estos requisitos aplican para el
medicamento innovador y en el caso de biosimilares deberán presentar además, el
ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en
comparación al medicamento biológico de referencia, para determinar que las
diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia. En la
documentación aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al
que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica.
NOTA 2: El ejercicio de biosimilitud
deberá hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo,
tal como se detalla en el numeral 5.12. y para ello se seguirán las guías
internacionales de la OMS
y en ausencia de éstas, se podrán utilizar las emitidas por
la FDA, EMA o ICH. No obstante lo
anterior, se podrán adoptar como oficiales las guías de otros países, una vez
que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptación internacional y sean
oficializadas mediante Resolución Administrativa que se deberá publicar en el
Diario Oficial La Gaceta
junto con los instructivos, formularios y cualquier otro documento que
corresponda y colocadas en la página Web del Ministerio de Salud.
5.7. Para los productos hemoderivados y las vacunas
se debe presentar el método de fabricación que debe contener la siguiente
información:
5.7.a. Fórmula maestra, incluyendo el tamaño de
lote.
5.7.b. Descripción de los materiales de partida de
origen biológico tales como: cepas, líneas celulares, microorganismos,
donaciones de plasma o componentes de sangre, células o sustratos celulares y
medios de cultivo. Incluyendo: especificaciones de control de calidad, métodos
de análisis validados y métodos para la exclusión de agentes adventicios.
5.7.c. Descripción del proceso de fabricación:
i) Diagrama del flujo de fabricación señalando
los controles del proceso y cuando participe más de un fabricante, indicar en
qué paso interviene cada uno.
ii) Descripción completa de todo el proceso,
métodos de fabricación y sus controles. Información sobre los pasos de
fermentación, cosecha y purificación, si la fabricación del producto los
aplica, incluyendo los criterios de aceptación y rechazo.
iii) Especificaciones de control del proceso y los
métodos analíticos emitidos por el fabricante, los cuales deben estar
validados.
iv) Criterios de reproceso para cada etapa.
v) Especificaciones de calidad que incluyan la
caracterización y pureza del producto obtenido en cada etapa y las técnicas
analíticas utilizadas para su comprobación.
vi) Descripción de los procesos de doble
inactivación viral, agente empleado y método para verificar la efectividad del
proceso, según aplique.
vii) Documento en el que el fabricante indique que
su proceso de manufactura logra para todos los lotes fabricados, una reducción
máxima de la infectividad por priones, de acuerdo con el estado actual del
conocimiento.
5.7.d. Certificados analíticos, deben contener las
especificaciones de calidad de Principio(s) activo(s), Sustancia(s)
auxiliar(es), Producto en proceso, Producto terminado y Material(es) de
referencia. Los resultados analíticos de los componentes del medicamento se
deben expresar en unidades de peso, o de actividad biológica según proceda.
Estos certificados deben incluir:
i) Nombre de la sustancia o producto.
ii) Etapa de elaboración en caso de productos en
proceso.
iii) Fecha y lugar de fabricación.
iv) Número del lote.
v) Tamaño del lote.
vi) Parámetros de calidad físicos, químicos,
biológicos y microbiológicos con sus límites y resultados.
vii) Fecha de vencimiento cuando proceda.
viii) Fecha y lugar de análisis, nombre del
responsable del análisis y decisión de conformidad de acuerdo con las
especificaciones.
ix) Referencia del método oficial utilizado o
indicación de que se utilizó el método validado del fabricante.
5.7.e. Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post-comercialización.
5.8. Para los productos hemoderivados se debe
presentar además de la información de los numerales 5.3., 5.4 y 5.7. los siguientes
requisitos:
5.8.a. Certificado
de registro sanitario vigente del producto emitido por
la FDA,
la EMA o cualquier otra autoridad
sanitaria competente que realice
la Certificación del Archivo Principal del Plasma (Plasma
Master File o PMF por sus siglas en inglés) posterior a la realización de la
correspondiente evaluación científica y técnica.
5.8.b. Información sobre la selección y control de
los donantes.
5.8.c. Descripción de los procedimientos utilizados
para garantizar la trazabilidad del producto terminado hasta los donantes y
viceversa. Esta descripción debe acompañarse de un Diagrama detallado.
5.8.d. Resultado
de las pruebas realizadas para detectar anticuerpos de VIH 1 y VIH 2,
anticuerpos para hepatitis C y la prueba de ELISA o RIA para hepatitis B que
detecte 0.5 UI por ml de antígeno HBs o menos.
5.8.e. Información
sobre los centros en los que se obtiene el plasma, localización de los centros
de obtención del plasma, información sobre las inspecciones realizadas en
dichos Centros y sobre la
Política de cuarentena. Detallar el tipo de plasma obtenido
(donación o plasmaféresis), el tipo de donación
(altruista o retribuida), datos del porcentaje de seroconversión de los
donantes habituales y datos de marcadores en primera donación. Incluir además
información sobre las condiciones de almacenamiento y de transporte del plasma
establecidas por el fabricante.
5.9. Para las vacunas se debe presentar además de la
información de los numerales 5.3., 5.4 y 5.7.:
5.9.a. Estudios clínicos de reactogenicidad
e inmunogenicidad y de eficacia. La falta de estudios
de eficacia deberá justificarse.
5.9.b. Información sobre los Sistemas de Bancos de
Células:
i) Preparación, descripción y controles
realizados al Banco de Células Maestro (BCM) y Banco de Células de Trabajo
(BCT).
ii) Descripción de los controles utilizados para
verificar la ausencia de agentes adventicios.
iii) Descripción y caracterización de
estabilizadores, adyuvantes y conservantes.
iv) Secuencia del ácido nucleico de la cepa y su
estudio comparado con otras cepas, incluidas las cepas vacunales.
5.10. Para las vacunas combinadas se debe
presentar adicionalmente de la información de los numerales 5.3., 5.4. y 5.7.
los siguientes requisitos:
5.10.a. Estudios clínicos de reactogenicidad
e inmunogenicidad.
5.10.b. Información sobre los Sistemas de Bancos de
Células:
i) Preparación, descripción y controles
realizados al Banco de Células Maestro (BCM) y Banco de Células de Trabajo
(BCT).
ii) Descripción de los controles utilizados para
verificar la ausencia de agentes adventicios.
iii) Descripción y caracterización de
estabilizadores, adyuvantes y preservantes.
5.10.c. Información sobre la caracterización y
controles de cada antígeno individual, los que deben cumplir los mismos
requisitos que se establecen para su empleo en vacunas simples.
5.10.d. Información sobre las pruebas realizadas después
de la combinación con vistas a estudiar la posible interacción entre los
antígenos.
5.10.e. Información acerca de los efectos de los
adyuvantes y los agentes conservadores sobre la estabilidad y la actividad del
producto terminado.
5.10.f. Estudios de reactogenicidad
e inmunogenicidad que demuestren la seguridad en
comparación con la de las vacunas por separado, pero administradas
simultáneamente.
5.11. Para los antivenenos
y antitoxinas de origen animal se debe presentar el método de fabricación que
debe contener la siguiente información:
5.11.a. Fórmula maestra, incluyendo el tamaño de lote.
5.11.b. Descripción de los materiales de partida de
origen biológico tales como: venenos y plasma o componentes de sangre.
Incluyendo: especificaciones de control de calidad, métodos de análisis
validados y métodos para la exclusión de agentes adventicios.
5.11.c. Información sobre el control de los lotes de
veneno utilizados para la inmunización del animal donador.
i) Certificación firmada por el regente
biológico de la o las especies de serpientes utilizadas en las extracciones de
veneno para las mezclas de inmunización, que incluyan los nombres científicos y
comunes de las serpientes empleadas: Esta certificación debe incluir un mínimo
de 10 ejemplares utilizados por especie para cada lote de veneno y la fecha de
extracción.
ii) Diagrama de flujo que describa la
manipulación y almacenamiento de las mezclas de veneno para inmunización,
incluyendo las condiciones de almacenamiento.
iii) Resultados de pruebas biológicas y bioquímicas
que certifiquen la consistencia de los venenos (perfil cromatográfico
HPLC y actividad toxicológica DL50 específicamente).
5.11.d. Información de los lotes de plasma obtenidos
de los animales inmunizados:
i) Información de pruebas de endotoxinas,
potencia neutralizante de la mezcla de plasma para un lote y contenido de
proteínas.
ii) Información de los venenos empleados en la
inmunización, fechas de sangría, fechas de inmunización e identificación de los
caballos para un lote específico.
iii) Perfil de identificación de los caballos participantes
de un lote específico de plasma, con su respectiva raza, sexo, edad y peso.
5.11.e. Descripción del proceso de fabricación:
i) Diagrama del flujo de fabricación señalando
los controles del proceso y cuando participe más de un fabricante, indicar en
qué paso interviene cada uno.
ii) Descripción completa de todo el proceso,
métodos de fabricación y sus controles. Información sobre los pasos de
purificación, incluyendo los criterios de aceptación y rechazo.
iii) Especificaciones de control del proceso y los
métodos analíticos emitidos por el fabricante, los cuales deben estar
validados.
iv) Criterios de reproceso para cada etapa.
v) Especificaciones de calidad que incluyan la
caracterización y pureza del producto obtenido en cada etapa y las técnicas
analíticas utilizadas para su comprobación.
vi) Descripción de o los procesos de doble
inactivación viral, agente empleado y método para verificar la efectividad del
proceso, según aplique.
vii) Documento en el que el fabricante indique que su
proceso de manufactura logra para todos los lotes fabricados, una reducción
máxima de la infectividad por priones, de acuerdo con el estado actual del
conocimiento. Esto aplica para aquellos antivenenos o
antitoxinas derivados de animales en los que se ha demostrado la infectividad
por priones.
5.11.f. Certificados analíticos, deben contener las
especificaciones de calidad de Principio(s) activo(s), Sustancia(s)
auxiliar(es), Producto en proceso, Producto terminado y Material(es) de
referencia. Los resultados analíticos de los componentes del medicamento se
deben expresar en unidades de peso, o de actividad biológica según proceda.
Estos certificados deben incluir:
i) Nombre de la sustancia o producto.
ii) Etapa de elaboración en caso de productos en
proceso.
iii) Fecha y lugar de fabricación.
iv) Número del lote.
v) Tamaño del lote.
vi) Parámetros de calidad físicos, químicos,
biológicos y microbiológicos con sus límites y resultados.
vii) Fecha de vencimiento cuando proceda.
viii) Fecha
y lugar de análisis, nombre del responsable del análisis y decisión de
conformidad de acuerdo con las especificaciones.
ix) Referencia del método oficial utilizado o
indicación de que se utilizó el método validado del fabricante.
5.11.g. Plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia post-comercialización.
5.12. En
cuanto a la
Información relativa a seguridad y eficacia y para
medicamentos biosimilares no registrados previamente en Costa Rica y para los
biosimilares ya registrados, se debe presentar el ejercicio de biosimilitud que incluya:
5.12.a. Estudios preclínicos (in vitro e in vivo) que
deben ser de naturaleza comparativa y diseñados para detectar diferencias
significativas entre el biosimilar y el biológico innovador de referencia.
5.12.b. Estudios clínicos comparativos con el
medicamento biológico de referencia para cada una de las indicaciones que
solicita. Deberá presentar:
i) Estudios farmacocinéticos.
ii) Estudios farmacodinámicos.
iii) Estudios de eficacia clínica.
iv) Estudios de seguridad.
v) Estudios de inmunogenicidad.
El tipo y la cantidad de estudios dependerán del
conocimiento que se tenga del medicamento biológico de referencia y las
indicaciones terapéuticas que se estén solicitando, para esto se seguirán las
guías internacionales y en ausencia de estas, se podrán utilizar las emitidas
por la FDA, EMA e
ICH caso por caso.
5.12.c. Carta de
aprobación de los estudios clínicos indicados en este reglamento emitida por el
o los Comités ético-científicos debidamente legalizada o apostillada. Dichos
comités deberán estar reconocidos por la autoridad sanitaria del país donde se
realizaron estos estudios.
5.12.d. Plan de
manejo de riesgos y de farmacovigilancia
post-comercialización. Todo monitoreo específico de seguridad impuesto al
producto de referencia deberá considerarse en el plan de manejo de riesgo del
producto biosimilar.
5.12.e. Detalle
sobre el criterio empleado para seleccionar el producto biológico de referencia
con el cual se hizo el ejercicio de biosimilitud.
Para ello debe utilizarse la secuencia de criterios del numeral 6 del presente
Reglamento.
6. SELECCIÓN DEL MEDICAMENTO BIOLÓGICO DE
REFERENCIA
Los criterios para seleccionar el medicamento
biológico de referencia en orden de prioridad son los siguientes:
6.1. La primera elección deberá ser siempre el
producto innovador fabricado en el primer país de origen, el cual cuenta con un
expediente completo sobre su calidad, eficacia y seguridad, siempre que éste
sea el mismo registrado y comercializado en Costa Rica.
6.2. La segunda elección deberá ser siempre el
producto innovador fabricado, registrado y comercializado en Costa Rica.
6.3. La tercera elección deberá ser el producto
innovador fabricado en origen alterno, registrado y comercializado en Costa
Rica.
6.4. La cuarta elección y en caso de que no se
cumplan las condiciones anteriores, se podrá elegir como producto de referencia
el producto innovador fabricado en el primer país de origen u origen alterno, o
bien el producto de referencia sugerido en las listas de
la OMS, aunque no haya sido
comercializado en Costa Rica. Para definir el producto de referencia mediante
la aplicación del presente numeral, se deberá consultar por escrito con
la Dirección de
Regulación de la Salud
del Ministerio de Salud.
6.5. La quinta elección y en caso de que no se
cumplan las condiciones anteriores, corresponde al producto líder del mercado
que haya demostrado su calidad, eficacia y seguridad. Para definir el producto
de referencia mediante la aplicación del presente numeral, se deberá consultar
por escrito con la
Dirección de Regulación de
la Salud del Ministerio de
Salud.
7. CAMBIOS POSTREGISTRO DE
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS:
Para todo cambio asociado al medicamento
biológico que esté contemplado en
la Guía de cambios post registro publicada en la
página web del Ministerio de Salud, se deberá presentar los requisitos
específicos establecidos en dicha Guía según el tipo de cambio a realizar.
8. RENOVACIÓN DEL REGISTRO SANITARIO
8.1. Para
la renovación del registro sanitario de los medicamentos biológicos descritos
en el presente reglamento, se debe presentar un expediente con los requisitos
establecidos en el artículo 34 del Decreto Nº 28466-S Reglamento de
Inscripción, Control, Importación y Publicidad de Medicamentos, publicado en
La Gaceta Nº 42 del
29 de febrero del 2000 y sus reformas o la normativa de registro sanitario
vigente, adjuntando además y en caso de que no se hayan presentado en trámites
de registros previos, los requisitos establecidos en este reglamento.
8.2. Para medicamentos biosimilares que en trámites
anteriores no lo hayan presentado, deberán presentar el Ejercicio de biosimilitud que contemple lo establecido en el presente
reglamento.
9. LIBERACIÓN DE LOTES DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS.
La Dirección de Atención al Cliente autorizará la
liberación de cada lote de los productos biológicos (a excepción de los
productos biotecnológicos que por su naturaleza no se les aplica la liberación
lote a lote) una vez que constate la correspondencia entre la documentación del
expediente de registro con los siguientes requisitos:
9.1. Certificado
de Liberación de Lote emitido por la autoridad reguladora del país productor.
Para los laboratorios nacionales, el Ministerio de Salud revisará sus archivos
para verificar el cumplimiento de este requisito.
9.2. Protocolo
resumido de fabricación y certificado de los resultados de la prueba de
liberación del fabricante y en caso de derivados sanguíneos de origen humano o
de medicamentos que los contengan, se debe incluir en el certificado que el
producto está libre de virus VIH, citomegalovirus,
parvovirus B19 y virus de la hepatitis B y C.
9.3. Carta
de compromiso, proveniente del fabricante, el titular del producto o su
representante legal , en la que se garantice el cumplimiento en todo momento de
las condiciones de almacenamiento establecidas en el etiquetado del lote
importado, desde el laboratorio fabricante hasta la droguería en Costa Rica.
NOTA: El trámite de liberación de los lotes para
medicamentos biológicos por parte de
la Dirección de Atención al Cliente del Ministerio
de Salud, se realizará en la droguería importadora o en el laboratorio
fabricante nacional en un periodo de 5 días hábiles contados a partir de la
notificación al Ministerio de Salud.
10. CONTROL
DE LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS.
10.1. Lo
consignado en las declaraciones de registro y el cumplimiento de los requisitos
exigidos, lo realizará la
Dirección de Regulación de
la Salud, mediante inspección y
toma de muestras en el mercado, en el laboratorio farmacéutico o en aduana de
acuerdo con lo establecido en la
Ley General de Salud y
la Ley de Promoción de
la Competencia y Defensa
Efectiva del Consumidor.
El primer control de calidad que se realice a los
medicamentos biológicos se efectuará al primer lote de comercialización, sin
desmerecer los controles postcomercialización de
verificación e inspección que eventualmente ordene
la Dirección de
Regulación de la Salud.
10.2. Para efectos de control el fabricante del
medicamento biológico o el titular del mismo deberá presentar ante el
Ministerio de Salud las actualizaciones de los reportes generados a razón de
los Planes de Manejo de Riesgo y de Farmacovigilancia,
los cuales formarán parte del expediente del producto ante el Ministerio de
Salud.
10.3. En el
caso de demostrarse el incumplimiento o la falsedad de lo declarado en el
registro ante el Ministerio de Salud, la autoridad sanitaria detendrá,
decomisará o retirará de circulación el producto respectivo o se cancelará su
registro según corresponda previa notificación al representante legal, quien
deberá asumir los costos de la medida sanitaria aplicada. Lo anterior sin
perjuicio de otras sanciones que establezca
la Ley de Promoción de
la Competencia y Defensa
Efectiva del Consumidor.
El Ministerio de Salud procederá a la aplicación de
estas medidas especiales con fundamento en lo establecido en el artículo 386 de
la Ley General
de Salud, sin menoscabo de la responsabilidad civil o penal que hayan incurrido
las personas físicas o jurídicas responsables del tal incumplimiento y sin
perjuicio de cualquier otra sanción que proceda de conformidad con la
legislación vigente.
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registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano
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Fecha de consulta: 4 de julio 2011.
12. CORRESPONDENCIA
Este reglamento no tiene concordancia con
ninguna otra norma o reglamentación nacional o internacional.